Académie Nationale de Médecine
Séance thématique - 16 février 2010

« De l’environnement prénatal à la pathologie de l’adulte : le rôle de l’épigénétique »

Programme de la séance

Mardi 16 février 2010 - 14H30

Introduction

par Pierre JOLY

Les bases de l’épigénétique

par Deborah BOURC’HIS (Epigenetic decisions and reproduction in mammals, CNRS UMR 3215, INSERM U934, Institut Curie, Paris)         

              
Le code génétique seul ne suffit pas à expliquer la diversité des phénotypes cellulaires et individuels.

L’épigénétique fournit un niveau supplémentaire d’information, non inscrit directement dans la molécule d’ADN mais qui influence son activité de manière stable et héritable au cours des génération cellulaires.

Cet effet sur l’expression génique résulte de l’ajout de résidus biochimiques qui altèrent l’état de la chromatine, par ciblage de la molécule d’ADN ou des protéines histones associées. La régulation épigénétique permet ainsi de convertir un signal développemental ou environnemental labile en une réponse transcriptionnelle stable, dont la mémoire sera perpétuée en l’absence de ce stimulus initial.

La régulation épigénétique permet ainsi d’expliquer comment, à partir d’un matériel génétique unique, l’embryon pluripotent va pouvoir différencier une pléthore de tissus et maintenir cette variété d’identités cellulaires au cours du développement.

Au contraire des mutations génétiques, les modifications épigénétiques sont réversibles, ce qui permet notamment de retourner d’un état différencié à un état pluripotent. Cette reprogrammation épigénétique s’opère de manière naturelle au cours du développement précoce de l’embryon et de la lignée germinale (spermatozoïde et ovocyte).

Elle peut aussi être induite dans des systèmes artificiels, comme dans le cas du clonage somatique ou des cellules iPS. Des aberrations épigénétiques sont associées à un nombre croissant de pathologies congénitales ou acquises comme le cancer.

De plus, puisque l’épigénétique peut être globalement assimilée à une mémoire de l’état de transcription des gènes, une des questions actuelles tient à la possibilité d’une transmission transgénérationnelle d’états épigénétiques et leur implication à long terme sur la santé.

Anomalies épigénétiques et de l’empreinte parentale dans les maladies du développement humain

par Yves LE BOUC (membre correspondant de l’Académie nationale de médecine, Explorations fonctionnelles, Hôpital Trousseau – Paris)

Les mécanismes épigénétiques jouent un rôle clé dans la régulation de l’expression des gènes. Une des modifications épigénétiques les plus étudiées est la méthylation au niveau des dinucléotides CpG que ce soit au niveau des promoteurs des gènes, des transposons ou des centre de contrôle de l’empreinte (ICR).

L’empreinte génomique est  une marque épigénétique qui est dépendante de l’origine parentale et qui est associée à une expression génique  monoallèlique. Plusieurs gènes impliqués dans la croissance embryonnaire et fÅ“tale sont soumis à l’empreinte génomique.

Il existe deux périodes critiques dans la mise en place ou le maintien de l’empreinte : lors de la gamétogénèse et lors du développement précoce préimplantatoire du zygote. La reprogrammation majeure prend place dans les cellules germinales primordiales dans lesquelles l’empreinte est effacée et où leur totipotence est restaurée.

Les marques de l’empreinte sont ensuite apposées durant la spermatogénèse ou l’ovogénèse en fonction du sexe. Après la fertilisation, il existe une déméthylation globale du génome qui sera suivie d’une vague de méthylation de novo, mais dont les loci soumis à l’empreinte sont épargnes.

Des anomalies de l’empreinte peuvent entrainer de troubles de la croissance fœtale comme observés dans le syndrome de croissance excessive de Beckwith-Wiedemann (BWS), ou au contraire le retard de croissance intra utérin du syndrome de Silver-Russell (RSS). Ces syndromes sont dus à des méthylations d’ADN anormales au niveau de la région chromosomique 11p15 où sont localisés de nombreux gènes soumis à l’empreinte, dont le facteur de croissance IGF2.

Dans les BWS une perte de méthylation au niveau de cette  région centromérique ICR2 (KCN1OT1 ) de l’allèle maternel ou un gain de méthylation de la région télomérique ICR1/IGF2/H19 sur l’allèle maternel ont été montrées ; cette dernière anomalie étant associée à un risque élevé de tumeur pédiatrique dont le néphroblastome.

A l’opposé une déméthylation d’ICR1 de l’allèle paternel a été montré dans le miroir clinique qu’est le RSS. La gamétogénèse et la période précoce post fertilisation représentent des fenêtres critiques de perturbation de la mise en place de l’empreinte par des facteurs environnementaux. Une fréquence anormale d’aide médicale à la procréation a été notée dans les séries de BWS suggérant que celle-ci puisse avoir une incidence sur les anomalies de  l’empreinte.

Les causes à l’origine de ces anomalies d’empreinte ne sont pas connues.  De plus d’autres anomalies de l’empreinte touchant de nombreux loci autre que ceux de la région 11p15ont été décrites que ce soit chez des enfants issus d’AMP ou de grossesse spontanée. Ceci suggère l’implication d’un facteur agissant en « trans ».

Apports de l’expérimentation animale dans l’étude de la reproduction, de la procréation assistée et du développement

par Hélène JAMMES (Biologie du Développement et de la Reproduction, UMR INRA-ENVA, Jouy en Josas)

Les enfants nés par procréation médicale assistée (PMA) constituent une part importante des naissances (environ 2,4% en France).

Une attention toute particulière a été accordée à l’impact de ces techniques sur la santé des enfants. Dans leur grande majorité, les enfants conçus par PMA sont en bonne santé,  bien qu’ils puissent présenter une augmentation des risques de perturbations mineures à la naissance, un petit poids de naissance et dans de rares cas des syndromes de l’empreinte parentale tels que les syndromes de Beckwith-Wiedemann (SBW), d’ Angelman (SA) et de Silver Russel (SRS).

Avec comme objectif une recherche des possibles effets de chacune des manipulations liées à la PMA (Stimulation ovarienne, manipulations des gamètes, fécondation in vitro, culture et transfert d’embryons)  sur  la reprogrammation épigénétique, l’utilisation des  modèles animaux est indéniablement pertinente.

Cette revue présente donc des études menées dans un contexte liant épigénétique et défauts de développement en appliquant les techniques de la PMA dans des modèles animaux.

Les résultats obtenus avec les modèles animaux soulignent la nécessité de poursuivre les efforts focalisés sur les perturbations épigénétiques induites par la PMA, non seulement liées à l’empreinte parentale mais aussi concernant d’autres loci dans la perspective de mieux appréhender les effets à longs termes sur la santé de ces technologies.

Les petits ARN non codants, nouvelles cibles et nouvelles approches thérapeutiques

par Annick HAREL-BELLAN (Laboratoire Epigénétique et Cancer FRE 2994, Institut André Lwoff, Villejuif France)

Conclusion

par Pierre JOUANNET

Organisateurs :

Professeur Pierre JOUANNET (membre de l’Académie de médecine)

Professeur Yves LE BOUC (membre correspondant de l’Académi de médecine)

Source/Auteur : Académie Nationale de Médecine

Date : 15/02/2010