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ZERIT 200 mg Poudre pour suspension orale Etui de 1 Flacon de 200 ml


Utilisation et Propriétés Précautions D'emploi Votre Médicament

Zerit : Indications thérapeutiques


Zerit est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients adultes et des patients pédiatriques (dès la naissance) infectés par le VIH, uniquement quand d'autres antirétroviraux ne peuvent pas être utilisés. La durée du traitement par Zerit doit être la plus courte possible (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Zerit 200mg pdr p susp : Posologie et mode d'administration


 

Chez les patients débutant leur traitement avec Zerit la durée du traitement doit être la plus courte possible, le remplacement de Zerit par une autre option thérapeutique devant être envisagé dès que possible. En ce qui concerne les patients déjà sous traitement par Zerit, ils doivent faire l’objet d’une surveillance fréquente et un remplacement de Zerit par une autre option thérapeutique doit être envisagé à chaque fois que c'est possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Posologie

 

Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection VIH (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Pour une absorption optimale, Zerit devra être pris à jeun (c'est-à-dire au moins 1 heure avant les repas) mais, si ceci est impossible, le médicament peut être pris au cours d'un repas léger.

 

Adultes : la dose orale recommandée est de :

Poids du patient

Posologie de Zerit

< 60 kg

≥ 60 kg

30 mg deux fois par jour (toutes les 12 heures)

40 mg deux fois par jour (toutes les 12 heures)

 

Population pédiatrique :

Adolescents, enfants et nourrisson : la dose orale recommandée est de :

Age et poids du patient

Posologie de Zerit

De la naissance à 13 jours

0,5 mg/kg deux fois par jour (toutes les 12 heures)

A partir de 14 jours et si < 30 kg

1 mg/kg deux fois par jour (toutes les 12 heures)

≥ 30 kg

posologie adulte

* La réduction de posologie chez les nouveaux nés de 0 à 13 jours est basée sur des données moyennes d'étude et peuvent ne pas correspondre aux variations individuelles dues à la maturation rénale. Des recommandations de posologie ne sont pas disponibles pour les nouveaux nés d'âge gestationnel < 37 semaines.

 

La formulation poudre pour suspension buvable de Zerit doit être utilisée chez les nourrissons de moins de 3 mois. :

 

Instructions pour la manipulation : voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Adaptations posologiques

 

Neurophathies périphériques : si des symptômes de neuropathies périphériques surviennent (habituellement caractérisées par un engourdissement persistant, des fourmillements ou des douleurs des pieds ou des mains) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Zerit doit être remplacé par un autre médicament si possible. Dans les rares cas où cela n'est pas possible, une réduction de la dose de stavudine peut être envisagée tout en surveillant attentivement les symptômes de neuropathie et en s'assurant qu'une suppression virologique satisfaisante est maintenue.

Les bénéfices potentiels de la réduction de dose doivent être évalués au cas par cas au regard des risques potentiels liés à cette réduction de dose (concentrations intracellulaires plus faibles avec risque d'émergence de résistance).

 

Populations particulières

 

Sujets âgés : Zerit n'a pas été étudié de façon spécifique chez des patients âgés de plus de 65 ans.

 

Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

 

Insuffisance rénale : les posologies suivantes sont recommandées :

 

Poids du patient

Posologie de Zerit

(fonction de la clairance de la créatinine)

26-50 ml/min

 25 ml/min (comprenant les sujets sous dialyse*)

< 60 kg

15 mg deux fois par jour

15 mg une fois par jour

 60 kg

20 mg deux fois par jour

20 mg une fois par jour

*Les patients hémodialysés doivent prendre Zerit après leur séance d'hémodialyse, et à la même heure les jours où ils n'ont pas de dialyse.

L'excrétion urinaire étant également la voie majoritaire d'élimination de la stavudine en pédiatrie, la clairance de la stavudine peut être altérée en cas d'insuffisance rénale chez ces patients. Bien qu'il n'y ait pas de données suffisantes pour recommander un ajustement de dose de Zerit dans cette population, une réduction de dose et/ou une augmentation de l'intervalle entre les doses doit être envisagée.


Zerit 200 mg poudre suspension : Propriétés pharmacodynamiques


Groupe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AF04.

 

Mecanisme d'action : La stavudine, un analogue de la thymidine, est phosphorylée par les kinases cellulaires en stavudine triphosphate qui inhibe la transcriptase réverse du VIH par compétition avec le substrat naturel, la thymidine triphosphate. Elle inhibe également la synthèse de l'ADN viral en induisant une terminaison de la chaîne d'ADN par manque du groupement 3'-hydroxyl, nécessaire à l'élongation de l'ADN. L'ADN polymérase γ cellulaire est également sensible à l'inhibition induite par la stavudine triphosphate, tandis que les polymérases α et β cellulaires sont inhibées à des concentrations respectivement 4.000 et 40 fois supérieures à la quantité nécessaire pour inhiber la transcriptase inverse du VIH.

 

Résistance : Le traitement par stavudine peut sélectionner et/ou maintenir des mutations aux analogues de la thymidine (TAMs) associées à une résistance à la zidovudine. La diminution de la sensibilité in vitro est ténue et nécessite deux TAMs ou plus (en règle générale, les mutations M41L et T215Y) avant que la sensibilité à la stavudine ne soit réduite (> 1,5 fois). Ces TAMs sont observées à une fréquence similaire pour la stavudine et la zidovudine lors d'un traitement virologique. Ces données suggèrent, qu'en règle générale, la stavudine doit être évitée en présence de TAMs, en particulier en présence des mutations M41L et T215Y. L'activité de la stavudine est également affectée par des mutations induisant des résistances multiples telles que la mutation Q151 M. De plus, la mutation K65R a été rapportée chez des patients recevant l'association stavudine/didanosine ou l'association stavudine/lamivudine mais n'a pas été rapportée chez les patients recevant la stavudine en monothérapie. La mutation V75T est sélectionnée in vitro par la stavudine et elle réduit par deux la sensibilité à la stavudine. Elle apparaît chez environ 1% des patients recevant la stavudine.

 

Efficacité clinique

 

Zerit a été étudié en association avec d'autres agents antirétroviraux, par exemple la didanosine, la lamivudine, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, l'efavirenz et le nelfinavir.

 

Chez le patient antirétroviral naïf

L'étude AI455-099 est une étude sur 48 semaines, randomisée, en double aveugle menée chez 391 patients naïfs de tout traitement recevant Zerit (40 mg deux fois par jour), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et l'efavirenz (600 mg une fois par jour). A l'inclusion, un taux médian de CD4 de 272 cellules/mm3 (taux compris entre 61 et 1.215 cellules/mm3) et un ARN VIH-1 plasmatique médian de 4,80 log10 copies/ml (valeurs comprises entre 2,6 et 5,9 log10 copies/ml). Les patients étaient principalement de sexe masculin (70%), non-caucasiens (58%) avec un âge médian de 33 ans (âge compris entre 18 et 68 ans).

 

L'étude AI455-096 était une étude sur 48 semaines, randomisée, en double aveugle menée chez 76 patients naïfs de tout traitement antirétroviral recevant Zerit (40 mg deux fois par jour), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et à l'efavirenz (600 mg une fois par jour). A l'inclusion, les patients avaient un taux médian de CD4 de 261 cellules/mm3 (taux compris entre 63 et 962 cellules/mm3) et un ARN VIH-1 plasmatique médian de 4,63 log10 copies/ml (valeurs comprises entre 3,0 et 5,9 log10 copies/ml). Les patients étaient principalement de sexe masculin (76%), caucasiens (66%) avec un âge médian de 34 ans (âge compris entre 22 et 67 ans).

 

Les résultats de AI455-099 et AI455-096 sont présentés dans le tableau 1. Ces deux études ont comparé deux formulations de Zerit, dont l'une correspond à la forme mise sur le marché, à la dose actuellement approuvée. Seules les données de la forme mise sur le marché sont présentées.

 

 

 

 

 

 

Tableau 1 :   Données d'efficacité à la semaine 48 (Etudes AI455-099 et AI455-096)

Paramètres

AI455-099

AI455-096

Zerit + lamivudine +

efavirenz

Zerit + lamivudine + efavirenz

n=391

n=76

ARN-VIH < 400 copies/ml, réponse au traitement, %

Tous les patients

73

66

ARN-VIH < 50 copies/ml, réponse au traitement, %

Tous les patients

55

38

Evolution moyenne de l'ARN-VIH comparée à l'inclusion, log10 copies/ml

Tous les patients

-2.83 (n=321a)

-2.64 (n=58)

Evolution moyenne des CD4 comparée à l'inclusion, cellules/mm3

Tous les patients

182(n=314)

195(n=55)

a Nombre de patients évaluables.

 

Population pédiatrique

 

L'utilisation de la stavudine chez l'adolescent, l'enfant et le nourrisson repose sur des données de pharmacocinétique et de tolérance réalisées en pédiatrie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).


Zerit 200 mg poudre suspension : Propriétés pharmacocinétiques


Adultes

Absorption : la biodisponibilité absolue est de 86±18%. Après administrations orales répétées de doses de 0,5-0,67 mg/kg, la Cmax était de 810±175 ng/ml. Les Cmax et ASC augmentaient de façon proportionnelle pour des doses variant de 0,0625 à 0,75 mg/kg pour la voie intraveineuse et pour des doses variant de 0,033 à 4,0 mg/kg pour la voie orale.

Chez huit patients recevant 40 mg deux fois par jour à jeun, l'ASC0-12h à l'état équilibre était de 1284±227 ng.h/ml (18%) (moyenne±écart-type [%coefficient de variation]), la Cmax était de 536±146 ng/ml (27%), et la Cmm était de 9±8 ng/ml (89%). Une étude chez des patients asymptomatiques a montré que l'exposition systémique est analogue, bien que la Cmax soit plus faible et la Tmax plus prolongée, lorsque la stavudine est administrée au cours d'un repas standardisé à forte teneur en graisses par rapport à l'administration à jeun. La signification clinique de cette observation est inconnue.

 

Distribution : le volume de distribution apparent est de 46±21 l à l'état d'équilibre. Il n'a pas été possible de détecter dans le liquide céphalo-rachidien des concentrations de stavudine dans les deux heures qui suivaient l'administration orale. Quatre heures après l'administration, le ratio liquide céphalo-rachidien/plasma était de 0,39±0,06. Aucune accumulation significative de stavudine n'est observée lors d'une administration répétée toutes les 6, 8 ou 12 heures.

La liaison de la stavudine aux protéines sériques était négligeable pour des concentrations comprises entre 0,01 et 11,4 µg/ml. La stavudine se distribue de façon égale entre les cellules sanguines et le plasma.

 

Métabolisme : après administration orale d'une dose de 80 mg de 14C-stavudine chez le sujet sain, la stavudine inchangée était le principal produit circulant. L'ASC (inf) pour la stavudine représentait 61% de la radioactivité totale en circulation. Les métabolites détectés ont inclus la stavudine oxydée, des glucuronoconjugués de la stavudine et leur forme oxydée, ainsi qu'un conjugué N-acétylcystéine du ribose suite à une segmentation glycosidique, ce qui suggère que la thymine est aussi un métabolite de la stavudine.

 

Elimination : après administration orale d'une dose de 80 mg de 14C-stavudine chez le sujet sain, environ 95% et 3% de la radioactivité totale ont été retrouvés, respectivement dans les urines et les fèces. Environ 70% de la dose orale de stavudine a été éliminée sous forme inchangéé dans les urines. La clairance rénale moyenne de la molécule principale était approximativement de 272 ml/min, soit environ 67% de la clairance orale apparente, signe d'une sécrétion tabulaire active et d'une filtration glomérulaire.

 

Chez les patients infectés par le VIH, la clairance totale de la stavudine est de 594±164 ml/min, et la clairance rénale est de 237±98 ml/min. La clairance totale de la stavudine semble plus élevée chez les patients infectés par le VIH, alors que la clairance rénale est similaire chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH. Le mécanisme et la signification clinique de cette différence ne sont pas connus. Suite à une administration intraveineuse, 42% (intervalle : 13% à 87%) de la dose est éliminée sous forme inchangée dans les urines. Les valeurs correspondantes suite à une administration unique ou répétée par voie orale sont de 35% (intervalle : 8% à 72%) et de 40% (intervalle : 12% à 82%), respectivement. La demi-vie moyenne d'élimination terminale de la stavudine est de 1,3 à 2,3 heures suite à des doses uniques ou répétées et elle est indépendante de la dose. In vitro, le triphosphate de stavudine a une demi-vie intracellulaire de 3,5 heures dans les cellules CEM T (une lignée de cellules lymphoblastoïdes T humaines) et dans les cellules mononucléaires sanguines périphériques, en faveur d'une administration deux fois par jour.

 

La pharmacocinétique de la stavudine était indépendante du temps dans la mesure où le ratio entre la ASC(ss) à l'état d'équilibre et la ASC(0-t) après la première dose était approximativement de 1. Les variations intra- et interindividuelles dans la cinétique de la stavudine sont faibles, environ 15 et 25%, respectivement, après administration orale.

 

Populations particulières

 

Insuffisance rénale : la diminution de la clairance de la stavudine est corrélée à la diminution de la clairance de la créatinine; c'est pourquoi il est recommandé de modifier la posologie de Zerit chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique de la stavudine était analogue chez les sujets présentant ou non une insuffisance hépatique

 

Population pédiatrique

 

Adolescents, enfants et nourrissons : l'exposition totale à la stavudine est comparable chez les adolescents, les enfants et les nourrissons ≥ 14 jours recevant une dose de 2 mg/kg/jour et chez les adultes recevant une dose de 1 mg/kg/jour. La clairance orale apparente est approximativement de 14 ml/min/kg pour les patients âgés de 5 semaines à 15 ans, de 12 ml/min/kg pour les nourrissons âgés de 14 à 28 jours et de 5 ml/min/kg pour les nourrissons le jour de leur naissance. Deux à 3 heures après l'administration du produit, le rapport entre les concentrations de stavudine dans le LCR par rapport aux concentrations plasmatiques était compris entre 16% et 125% (moyenne de 59±35%).


1/3 Zerit Surdosage, Grossesse Zerit Surdosage, Grossesse
lexique santé


Aveugle : Personne privée du sens de la vue....
Viral : Qui est provoqué par un virus....
Sucre : Terminologie du langage courant qui désigne sur le plan biochimique......
Veine : Vaisseau sanguin acheminant le sang de la périphérie vers le cœur....
Antiviral : Famille de substances médicamenteuses empêchant la multiplication ......
Neuropathie : Nom générique désignant toute maladie des nerfs ......
Ose : Les oses correspondent à la structure élémentaires des glucoses ......
Infection : Maladie infectieuse due au contact de l’organisme avec un agent ......
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Dernière date de mise à jour : 13 novembre 2013  

 

 

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