Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées chez l'enfant aux infections dues aux germes définis comme sensibles:
· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.
· surinfections des bronchites aiguës chez l'enfant âgé de plus de 3 ans.
· pneumopathies communautaires atypiques chez l'enfant âgé de plus de 3 ans:
o sans facteurs de risque,
o sans signes de gravité clinique,
o en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Posologie
La posologie recommandée est de 15 mg/kg par jour, à répartir en 2 prises, jusqu'à un maximum de 500 mg 2 fois par jour, pour les infections non mycobactériennes.
La durée habituelle de traitement est de 5 à 10 jours, en fonction de l'infection traitée et de sa sévérité.
La durée du traitement des angines est de 5 jours.
Mode d'administration
Il est préférable de prendre la suspension reconstituée au cours des repas. Elle peut être prise avec du lait.
Ajouter aux granulés une quantité suffisante d'eau dans le flacon puis agiter.
Mettre en place le bouchon adaptateur.
L'administration se fait avec une seringue pour administration orale qui s'introduit dans le bouchon adaptateur.
La dose par prise est indiquée, en fonction du poids de l'enfant, sur le corps de la seringue pour administration orale en kg. Elle se lit donc directement sur les graduations de la seringue pour administration orale. Ainsi, le poids indiqué correspond à la dose pour une prise. Deux prises par jour sont nécessaires. Par exemple, la graduation 32 correspond à la dose à administrer par prise pour un enfant de 32 kg et ce, 2 fois par jour. |
SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S £ 1 mg/l et R > 4 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories | Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes) |
ESPÈCES SENSIBLES | |
Aérobies à Gram positif | |
Bacillus cereus | |
Corynebacterium diphtheriae | |
Entérocoques | 50 - 70 % |
Lactobacillus | |
Rhodococcus equi | |
Staphylococcus méti-S | |
Staphylococcus méti-R * | 70 - 80 % |
Streptococcus B | |
Streptococcus non groupable | 30 - 40 % |
Streptococcus pneumoniae | 35 - 70 % |
Streptococcus pyogenes | 16 - 31 % |
Aérobies à Gram négatif | |
Bordetella pertussis | |
Branhamella catarrhalis | |
Campylobacter | |
Helicobacter pylori | 10 - 20 % |
Legionella | |
Moraxella | |
Neisseria | |
Anaérobies | |
Actinomyces | |
Bacteroides | 30 - 60 % |
Eubacterium | |
Mobiluncus | |
Peptostreptococcus | 30 - 40 % |
Porphyromonas | |
Prevotella | |
Propionibacterium acnes | |
Autres | |
Borrelia burgdorferi | |
Chlamydia | |
Coxiella | |
Leptospires | |
Mycobactéries | |
Mycoplasma pneumoniae | |
Treponema pallidum | |
Catégories | Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes) |
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES | |
(in vitro de sensibilité intermédiaire) | |
Aérobies à Gram négatif | |
Haemophilus influenzae** | |
Neisseria gonorrhoeae | |
Anaérobies | |
Clostridium perfringens | |
Autres | |
Ureaplasma urealyticum | |
ESPÈCES RÉSISTANTES | |
Aérobies à Gram positif | |
Corynebacterium jeikeium | |
Nocardia asteroïdes | |
Aérobies à Gram négatif | |
Acinetobacter | |
Entérobactéries | |
Pseudomonas | |
Anaérobies | |
Fusobacterium | |
Leptotrichia | |
Autres | |
Mycoplasma hominis | |
La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.
* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à -vis d'Haemophilus influenzae.
Absorption
La forme suspension de la clarithromycine a une biodisponibilité identique ou légèrement supérieure à celle des comprimés.
Chez l'enfant, l'état d'équilibre est obtenu après la 9ème dose de la même suspension; les paramètres pharmacocinétiques sont les suivants:
| Cmax | SSC | Tmax | T½ |
Clarithromycine | 4,60 µg/ml | 15,7 µg hr/ml | 2,8 heures | 2,2 |
14-OH clarithromycine | 1,64 µg/ml | 6,69 µg hr/ml | 2,7 heures | 4,3 |
Distribution
Les concentrations sériques* de la molécule-mère et du métabolite, ainsi que l'activité antibactérienne totale (dosage microbiologique**), chez le sujet normal à l'état d'équilibre (vers J4) après prises répétées sont les suivantes (coefficient d'accumulation: 1,5 à 2):
| Cmax*
Clarithromycine | Cmax*
14-OH Clarithromycine | Cmax**
Activité biologique |
250 mg 2 fois/jour | 0,9 µg/ml | 0,6 µg/ml | 1,5 µg/ml |
500 mg 2 fois/jour | 2,4 µg/ml | 0,66 µg/ml | 2,8 µg/ml |
*Dosage par méthode HPLC.
**Dosage par méthode microbiologique
En administration répétée, à la 12ème heure, les concentrations résiduelles sont d'environ 0,2 µg/ml après 250 mg et 0,7 µg/ml après 500 mg. A la dose de 250 mg la demi-vie d'élimination de la clarithromycine est de 3,8 heures et celle de la 14-hydroxy-clarithromycine de 5,8 heures. Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint le 4e jour.
Liaison aux protéines
Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67% et celui du métabolite actif est de 57 à 48% en fonction des concentrations plasmatiques.
Diffusion tissulaire
Le volume de distribution chez l'adulte est d'environ 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 µg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 µg/ml dans les amygdales et environ 0,9 µg/ml dans les liquides interstitiels.
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent en partie l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.
La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63%.
Biotransformation
La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites: la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxyle. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L'augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fraction de 14-OH clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de la 14-OH clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg x 2 et d'environ 27% après 500 mg x 2, voir Distribution).
Excrétion
La clarithromycine est excrétée par le foie et le rein.
· Chez l'homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9% de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4% sous forme de clarithromycine et 13,7% sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine.
· L'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2%, la molécule-mère représentant 4,4% de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites.
· L'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.
o En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH clarithromycine est diminuée avec une élévation des concentrations maximales, concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.
o En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.
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