ZECLAR 250 mg Comprimé pelliculé Boîte de 10

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées chez l'adulte aux infections dues aux germes définis comme sensibles :

·         Angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.

·         Sinusites aiguës. Compte tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par une bêta-lactamine est impossible.

·         Surinfections des bronchites aiguës.

·         Exacerbations des bronchites chroniques.

·         Pneumopathies communautaires chez des sujets :

o        sans facteurs de risque,

o        sans signes de gravité clinique,

o        en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique.
En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiqués quels que soient la gravité et le terrain.

·         Infections cutanées bénignes : impétigo, impétiginisation des dermatoses, ecthyma, dermohypodermite infectieuse (en particulier, érysipèle), érythrasma.

·         Infections stomatologiques.

·         Au traitement curatif des infections à Mycobacterium avium chez les patients infectés par le VIH (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi / Mises en garde).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

+ Chez l'adulte ayant des fonctions rénale et hépatique normales

·         Angines : 500 mg/j, en deux prises par jour.
La durée du traitement des angines est de 5 jours.

·         Infections stomatologiques : 500 mg/j, en deux prises par jour.

·         Infections cutanées bénignes : 500 mg/j, en deux prises par jour.

·         Infections bronchiques : 500 mg à 1000 mg/j selon la sévérité, en deux prises par jour.

·         Sinusites aiguës et pneumopathies : 1000 mg/j, en deux prises par jour.

·         Infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+):

o        2000 mg/j chez le sujet de plus de 50 kg,

o        1500 mg/j chez le sujet d'un poids égal ou inférieur à 50 kg, en deux prises par jour.

+ Chez l'insuffisant rénal :

Pour des valeurs de la clairance de la créatinine < 30 ml/min, il peut être recommandé de réduire la posologie de moitié (de 250 mg à 500 mg/j selon le type d'infection) avec une seule administration quotidienne.

Dans l'infection à Mycobacterium avium, il est recommandé d'utiliser une posologie de 1000 mg/j.

+ Chez l'insuffisant hépatique :

En dehors du traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+) pour lequel il est nécessaire de réduire la posologie à 1000 mg/j, l'emploi de la clarithromycine n'est pas recommandé. Dans les autres cas et si l'emploi de la clarithromycine est nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi / Précautions d'emploi), il ne semble pas utile de modifier les posologies.

+ Chez le sujet âgé :

Lorsque la fonction rénale est nettement diminuée, il peut être prudent de réduire la posologie.

ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, Code ATC : J01FA09.

La clarithromycine est un antibiotique bactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C 14).

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 1 mg/l         et         R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

*    La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

**  Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

Absorption

L'antibiotique est retrouvé dans le sérum dès la 60è minute. Après prise unique de 250 mg, le pic sérique se situe vers 1,7 heures pour la clarithromycine et 2,2 heures pour son métabolite 14-hydroxylé. La biodisponibilité absolue est de 55 %. L'absorption du comprimé n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Distribution

Les concentrations sériques^* de la molécule-mère et du métabolite, ainsi que l'activité antibactérienne totale (dosage microbiologique^**), chez le sujet normal à l'état d'équilibre (vers J4) après prises répétées sont les suivantes (coefficient d'accumulation: 1,5 à 2) :

^*: dosage par méthode HPLC.

^** : dosage par méthode microbiologique.

En administration répétée, à la 12e heure, les concentrations résiduelles sont d'environ 0,2 µg/ml après 250 mg et 0,7 µg/ml après 500 mg. A la dose de 250 mg, la demi-vie d'élimination de la clarithromycine est de 3,8 heures et celle de la 14-hydroxy clarithromycine de 5,8 heures. Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint le 4^ème jour.

Liaison aux protéines

Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67 % et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % en fonction des concentrations plasmatiques.

Diffusion tissulaire

Le volume de distribution est d'environ de 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 µg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 µg/ml dans les amygdales et environ 0,9 µg/ml dans les liquides interstitiels.

La clarithromycine et son métabolite actif se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l'os alvéolaire. Les concentrations en clarithromycine ont été mesurées chez l'homme dans le sérum et ces différents milieux, 2 heures après administration de 250 mg de clarithromycine 2 fois par jour pendant 3 jours. Les résultats obtenus, exprimés en µg/ml ou µg/g, sont les suivants :

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.

Ces propriétés expliquent l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.

La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.

Biotransformation

La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites: la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé.Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L'augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fraction de 14-OH clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques du 14-OH clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg x 2 et d'environ 27 % après 500 mg x 2. voir « Distribution »).

Excrétion

La clarithromycine est excrétée par le foie et le rein.

·         chez l'homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine,

·         l'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites,

·         l'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangé.

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout du 14-OH clarithromycine est diminuée avec élévation des concentrations maximales, concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.

En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

Chez le sujet âgé (>65 ans), il existe une augmentation des Cmax et des concentrations résiduelles liée à un allongement de la demi-vie de la clarithromycine (>7,7 h) et surtout du métabolite 14-hydroxylé (14 h). Les surfaces sous courbe des concentrations plasmatiques de clarithromycine sont doubles de celles observées chez le sujet adulte jeune.