ZECLAR 0,5 g Poudre pour solution pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de poudre (15 ml) de 0.5 g

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées chez l'adulte aux infections dues aux germes définis comme sensibles:

· infections à mycobactéries atypiques chez les patients atteints de SIDA, quand la voie orale est impossible.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Posologie

· Chez l'adulte ayant une fonction rénale normale
La posologie usuelle est de 500 mg deux fois par jour à 12 heures d'intervalle.

· Chez l'insuffisant rénal
Chez les patients insuffisants rénaux ayant une clairance inférieure à 30 ml/minute, la dose administrée doit être diminuée de moitié.

Mode d'administration

Après double dilution (voir rubrique Nature et contenu de l'emballage extérieur), la perfusion doit être administrée en 60 minutes.

La clarithromycine ne doit pas être administrée en bolus ou par voie intramusculaire.

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS de la famille des macrolides

(J: anti-infectieux)

La clarithromycine est un antibiotique bactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C 14).

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

Voie I.V.

Lors des études avec la clarithromycine IV chez le volontaire sain, des doses de 75, 125, 250 et 500 mg dans 100 ml ont été perfusées pendant 30 minutes et des doses de 500, 750 et 1000 mg dans 250 ml pendant 60 minutes. Le pic de concentration moyenne (C_max) est de 1,23 µg/ml avec 75 mg et de 9,40 µg/ml avec 1000 mg. La C_max de la 14-hydroxy clarithromycine est de 0,21 µg/ml avec 125 mg et de 1,06 µg/ml avec 1000 mg. Les quantités de ce métabolite sont indétectables en dessous de la dose de 75 mg.

La demi-vie d'élimination de la clarithromycine est dose-dépendante. Elle est comprise entre 2,1 heures après 75 mg et 4,5 heures après 1000 mg. La moyenne estimée de la demi-vie plasmatique du métabolite 14-hydroxylé présente une légère augmentation dose-dépendante aux fortes doses et varie entre 5,3 heures pour 250 mg et 9,3 heures pour 1000 mg.

La demi-vie plasmatique moyenne estimée après 30 minutes de perfusion à la dose de 125 mg est de 7,2 heures. L'AUC moyenne présente une augmentation dose-dépendante non linéaire pour la clarithromycine de 2,29 µgh/ml après 75 mg à 53,26 µgh/ml après 1000 mg.

L'AUC moyenne pour la 14-hydroxy clarithromycine varie de 2,10 µgh/ml après 125 mg à 14,76 µgh/ml après 1000 mg.

Dans une étude clinique multidoses de 7 jours, les sujets ont reçu 125 et 250 mg de clarithromycine IV dans un volume de 100 ml perfusé en 30 minutes ou 500 à 750 mg dans un volume de 250 ml pendant 60 minutes. L'administration était réalisée toutes les 12 heures.

Dans cette étude, les C_max augmentent de 2,1 µg/ml pour 125 mg à 3,2, 5,5, 8,6 µg/ml pour respectivement 250, 500 et 750 mg.

La demi-vie d'élimination augmente progressivement de 2,8 heures après perfusion de 125 mg à 6,3 heures pour 500 mg. Pour 750 mg, elle est de 4,8 heures.

La C_max à l'état d'équilibre pour le métabolite 14-hydroxylé augmente de 0,33 µg/ml pour 125 mg à 0,55, 1,02 et 1,37 µ/ml respectivement pour des doses de 250, 500 et 750 mg.

Les demi-vies d'élimination pour le métabolite sont 4,8, 5,4, 7,9 et 5,4 heures pour respectivement 125, 250, 500 et 750 mg. Aucune relation avec la dose n'a été montrée.

Liaison aux protéines

Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67% et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % en fonction des

concentrations plasmatiques.

Diffusion tissulaire

Le volume de distribution est d'environ 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 µg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 µg/ml dans les amygdales et environ 0,9 µg/ml dans les liquides interstitiels.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.

Ces propriétés expliquent l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.

La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.

Biotransformation

La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites: la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L'augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fraction de 14-OH clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de la 14-OH clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg x 2 et d'environ 27 % après 500 mg x 2, cf: Distribution).

Excrétion

La clarithromycine est excrétée par le foie et le rein.

· chez l'homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine.

· l'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule-mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites.

· l'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH clarithromycine est diminuée avec une élévation des Concentrations Maximales, Concentrations Résiduelles, des Surfaces Sous Courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.

En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses Surfaces Sous Courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

Chez le sujet âgé (> 65 ans) il existe une augmentation des C_max et des concentrations résiduelles liée à un allongement de la demi-vie de la clarithromycine (> 7,7 h) et surtout du métabolite 14-hydroxylé (14 h). Les Surfaces Sous Courbes des concentrations plasmatiques de clarithromycine sont doubles de celles observées chez le sujet adulte jeune.