ZEBINIX 800 mg Comprimé sécable Boîte de 30

Zebinix est indiqué en association chez le patient adulte dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.

Posologie

Zebinix doit impérativement être utilisé en association au traitement antiépileptique en cours. La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être augmentée jusqu'à une dose maximum de 1200 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)

Compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité d'emploi de Zebinix chez le sujet âgé, une précaution particulière est nécessaire lors du traitement chez cette population.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Zebinix chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Le traitement sera instauré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (CL_CR) de la manière suivante :

- CL_CR >60 ml/min : aucun ajustement posologique requis

- CL_CR 30-60 ml/min : dose initiale de 400 mg une fois tous les deux jours pendant 2 semaines, suivie d'une dose de 400 mg une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse individuelle.

- CL_CR <30 ml/min : l'utilisation du produit n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique d'intensité légère à modérée.

La pharmacocinétique de l'eslicarbazépine n'ayant pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques), son utilisation n'est pas recommandée chez ce type de patients.

Mode d'administration

Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action exact de l'acétate d'eslicarbazépine est inconnu. Des études électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites stabilisent l'inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état activé et maintenant de ce fait les décharges neuronales répétées

Effet pharmacodynamique

II a été démontré que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l'apparition de crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d'une efficacité anticonvulsivante chez l'homme. Chez l'être humain, l'activité pharmacologique de l'acétate d'eslicarbazépine s'exerce principalement par le biais de son métabolite actif l'eslicarbazépine.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine ont été démontrées au cours de trois études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1049 patients adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l'association à l'oxcarbazépine et au felbamate n'était pas autorisée. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de 400 mg, 800 mg et 1200 mg. Les doses d'acétate d'eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1200 mg une fois par jour étaient significativement plus efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12 semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction de 50 % de la fréquence des crises dans l'ensemble des études de phase III était de 19 % pour le placebo, de 21 % pour l'acétate d'eslicarbazépine 400 mg, de 34 % pour l'acétate d'eslicarbazépine 800 mg et de 36 % pour l'acétate d'eslicarbazépine 1200 mg une fois par jour.

Absorption

L'acétate d'eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l'acétate d'eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La tmax de l'eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose. On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines correspondait à plus de 90 % d'une dose d'acétate d'eslicarbazépine.

Distribution

La liaison de l'eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques n'était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de la phénytoïne et du tolbutamide n'était pas significativement modifiée par la présence d'eslicarbazépine.

Métabolisme

L'acétate d'eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. Le pic plasmatique (Cmax) de l'eslicarbazépine est atteint en 2-3 heures après administration de la dose et l'état d'équilibre plasmatique est obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de l'ordre de 20-24 h. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10-20 h et de 13-20 h, respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l'oxcarbazépine, qui se sont révélés actifs, et les conjugués avec l'acide glucuronique de l'acétate d'eslicarbazépine, de l'eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l'oxcarbazépine.

L'acétate d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.

Les études évaluant l'effet de l'eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une légère activation de la glucuronidation médiée par UGT1A1.

Elimination

Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d'un conjugué glucuronide. Au total, l'eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme du conjugué glucuronide.

Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique de l'eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre 400 mg et 1200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.

Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)

Le profil pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients atteints d'une insuffisance rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement posologique est recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l'acétate d'eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas d'insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas modifiée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La pharmacocinétique de l'eslicarbazépine n'a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique sévère.

Sexe

Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine de différait pas en fonction du sexe.