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 ZAVESCA 100 mg Gélule Boîte de 84
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Zavesca : Indications thérapeutiques
- Zavesca est indiqué pour le traitement par voie orale des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée. Zavesca ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels la thérapie de remplacement enzymatique ne convient pas (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
- Zavesca est indiqué pour le traitement des manifestations neurologiques progressives des patients adultes et des enfants atteints de maladie de Niemann-Pick type C (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
Zavesca 100mg gelule 84 : Posologie et mode d'administration
- La thérapie sera suivie par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la maladie de Gaucher ou de la maladie de Niemann-Pick type C, selon le cas.
- Zavesca peut être pris avec ou sans nourriture.
- Posologie dans la maladie de Gaucher de type 1 :
. La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultes souffrant de la maladie de Gaucher de type 1 est de une gélule de 100 mg trois fois par jour.
. Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la dose à une gélule de 100 mg une ou deux fois par jour chez certains patients chez qui survient une diarrhée.
. Il n'y a pas d'expérience avec Zavesca chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 âgés de moins de 18 ans. Par conséquent l'utilisation de Zavesca est déconseillée chez les enfants ou les adolescents atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Il n'y a pas d'expérience avec Zavesca chez les patients de plus de 70 ans.
- Posologie dans la maladie de Niemann-Pick type C :
. La posologie recommandée pour le traitement des patients adultes et des adolescents atteints de maladie de Niemann-Pick type C est de 200 mg trois fois par jour.
. La posologie chez les patients âgés de moins de 12 ans doit être adaptée en fonction de la surface corporelle comme illustré ci-dessous :
Surface corporelle : Posologie recommandée.
> 1,25 m² : 200 mg trois fois par jour.
> 0,88-1,25 m² : 200 mg deux fois par jour.
> 0,73-0,88 m² : 100 mg trois fois par jour.
> 0,47-0,73 m² : 100 mg deux fois par jour.
< = 0,47 m² : 100 mg une fois par jour.
. Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la posologie chez certains patients chez qui survient une diarrhée.
. Le bénéfice d'un traitement par Zavesca pour le patient doit être évalué sur une base régulière (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. L'expérience de l'utilisation de Zavesca chez les enfants de moins de 4 ans atteints de maladie de Niemann-Pick type C est limitée.
- Insuffisance rénale :
Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation de l'exposition systémique au miglustat chez les insuffisants rénaux. Chez les patients dont la clairance de la créatinine ajustée est comprise entre 50 et 70 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose de 100 mg deux fois par jour chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et à la dose de 200 mg deux fois par jour (ajustée à la surface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C. Chez les patients avec clairance de la créatinine ajustée comprise entre 30 et 50 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose d'une gélule de 100 mg par jour chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et à la dose de 100 mg deux fois par jour (adaptée en fonction de la surface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C. Son utilisation est déconseillée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m² ; voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance hépatique :
Zavesca n'a pas été évalué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
Zavesca 100mg gelule 84 : Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : AUTRES PRODUITS POUR LE TUBE DIGESTIF ET LE METABOLISME,
Code ATC : A16AX06.
- Une Autorisation de Mise sur le Marché "sous circonstances exceptionnelles" a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il est impossible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament. L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament, et si nécessaire ce RCP sera remis à jour.
- Maladie de Gaucher de type 1 :
. La maladie de Gaucher est un désordre métabolique héréditaire lié à l'absence de dégradation des glucosyl-céramides, avec stockage lysosomial de cette substance et une pathologie étendue. Le miglustat est un inhibiteur de glucosyl-céramide synthétase, enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glucolipides. In vitro, la glucosyl-céramide synthétase est inhibée par le miglustat avec une CI50 de 20-37µM. De plus, l'activité inhibitrice sur une glucosylceramidase non lysosomiale a été démontrée expérimentalement in vitro. L'action inhibitrice sur la glucosyl-céramide synthétase justifie l'utilisation d'une thérapie de réduction du substrat pour le traitement de la maladie de Gaucher.
. L'étude pivot avec Zavesca a été conduite chez des patients ne pouvant ou ne voulant pas recevoir de TRE. Parmi les raisons responsables de la non administration de la TRE, on note le poids des perfusions intraveineuses et les difficultés de l'accès aux veines. Vingt-huit patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée, ont été inclus dans cette étude non comparative de 12 mois, et 22 patients ont achevé l'étude. Après 12 mois, la diminution moyenne du volume du foie était de 12,1% et la diminution moyenne du volume de la rate de 19,0%. Une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0,26 g/dl et une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de 8,29 x 10puissance9/L ont été observées. Dix-huit patients ont ensuite continué à recevoir Zavesca conformément à un protocole thérapeutique optionnel d'extension. Le bénéfice clinique a été évalué chez 13 patients après 24 et 36 mois. Après 3 ans d'un traitement continu par Zavesca, les diminutions moyennes du volume du foie et de la rate étaient respectivement de 17,5% et de 29,6%. On a relevé une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de 22,2 x 10puissance9/L et une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0,95 g/dl.
. Une deuxième étude ouverte contrôlée a inclus 36 patients auxquels un traitement par TRE avait été administré pendant au moins 2 ans ; ils ont été randomisés en trois groupes de traitement : poursuite par Cérézyme, association de Cérézyme et Zavesca, et substitution de Cérézyme par Zavesca. Cette étude randomisée et contrôlée a été réalisée pendant une période de 6 mois, suivie d'une extension d'une période de 18 mois au cours de laquelle tous les patients recevaient du Zavesca en monothérapie. Au cours des 6 premiers mois, chez les patients dont le traitement a été substitué par Zavesca, le volume du foie et de la rate et le taux d'hémoglobine sont restés inchangés. Chez certains patients, les diminutions de la numération plaquettaire et les augmentations de l'activité de la chitotriosidase ont indiqué que la monothérapie avec Zavesca pouvait ne pas maintenir le même contrôle de l'activité de la maladie chez tous les patients. Vingt neuf patients ont poursuivi le traitement dans la période d'extension. En comparaison des valeurs à 6 mois, le contrôle de la maladie était inchangé après 18 et 24 mois de traitement en monothérapie par Zavesca (20 et 6 patients, respectivement). Aucun patient n'a montré une détérioration rapide de la maladie de Gaucher de type 1 après la substitution par Zavesca en monothérapie.
. Une dose quotidienne totale de 300 mg de Zavesca répartie en trois doses a été utilisée dans les deux études ci-dessus. Une étude complémentaire de monothérapie par Zavesca a été réalisée chez 18 patients avec une dose quotidienne totale de 150 mg et les résultats indiquent une efficacité réduite par rapport à une dose journalière totale de 300 mg.
. Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de 3 essais cliniques en ouvert chez des patients traités par 100 mg de miglustat 3 fois par jour pendant une période allant jusqu'à 2 ans (n = 72). Dans une analyse poolée de données non contrôlées, la valeur du Z-score évaluant la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire et au niveau du col du fémur a augmenté de plus de 0,1 unité par rapport à la valeur initiale chez 27 (57%) et 28 (65%) des patients ayant eu des mesures longitudinales de la densité osseuse. Pendant la période de traitement, aucun cas de crise osseuse, de nécrose avasculaire ou de fracture n'a été observé.
- Maladie de Niemann-Pick type C :
. La maladie de Niemann-Pick de type C est une maladie neurodégénérative, très rare, presque toujours progressive et pouvant être létale, caractérisée par une circulation lipidique intracellulaire altérée. Les manifestations neurologiques sont considérées comme secondaires à une accumulation anormale de glycosphingolipides dans les cellules neuronales et gliales.
. Les données pour supporter la sécurité d'emploi et l'efficacité de Zavesca dans la maladie de Niemann-Pick de type C proviennent d'un essai clinique, prospectif, en ouvert et d'une étude rétrospective. L'essai clinique a inclus 29 patients adultes et jeunes patients pendant une période contrôlée de 12 mois suivie d'une extension de traitement d'une durée totale moyenne de 3,9 ans et jusqu'à 5,6 ans. De plus, 12 enfants ont été inclus dans une sous-étude, non contrôlée pendant une durée totale moyenne de 3,1 ans et jusqu'à 4,4 ans. Parmi les 41 patients inclus dans l'essai 14 patients ont été traités par Zavesca pendant plus de 3 ans. L'étude rétrospective a inclus une série de 66 cas de patients traités par Zavesca hors essais cliniques pendant une durée moyenne de 1,5 an. Les données des 2 séries ont inclus des enfants, des adolescents et des adultes âgés de 1 an à 43 ans. La posologie usuelle de Zavesca chez les patients adultes étaient de 200 mg 3 fois par jour, et cette posologie était ajustée à la surface corporelle chez les enfants.
. Pour conclure, les données montrent que le traitement par Zavesca peut réduire la progression des symptômes neurologiques cliniquement pertinents chez les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick type C.
. Le bénéfice d'un traitement par Zavesca pour les manifestations neurologiques chez les patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C doit être évalué sur une base régulière, par exemple tous les 6 mois ; la poursuite de la thérapie doit être réévaluée après au moins un an de traitement par Zavesca (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Zavesca 100mg gelule 84 : Propriétés pharmacocinétiques
- Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été évalués chez les volontaires sains, un petit nombre de patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1, de maladie de Fabry, de patients atteints d'une affection par le VIH, et chez des adultes, adolescents, et enfants atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C ou de maladie de Gaucher de type 3.
- La cinétique du miglustat semble linéaire par rapport à la dose et indépendante par rapport au temps.
- Chez les volontaires sains, le miglustat est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration de la dose. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée.
L'administration concomitante de nourriture réduit le taux d'absorption (la Cmax a diminué de 36% et le tmax retardé de 2 heures) mais n'a aucun effet statistiquement significatif sur le niveau d'absorption du miglustat (l'ASC a diminué de 14%).
- Le volume apparent de distribution du miglustat est de 83 L. Le miglustat ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Le miglustat est principalement éliminé par excrétion rénale, avec une élimination dans les urines de médicament sous forme inchangée de 70 à 80% de la dose administrée.
La clairance orale apparente (CL/F) est de 230 +/- 39 ml/min. La demi-vie moyenne est de 6-7 heures.
- Après administration d'une dose unique de 100 mg de miglustat marqué au C14 chez des volontaires sains, 83% de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 12% dans les fèces. Plusieurs métabolites ont été identifiés dans l'urine et les fèces. Le métabolite retrouvé en plus grande quantité dans l'urine était le miglustat glucuronide avec une quantité de 5% de la dose administrée. La demi-vie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 heures suggérant la présence d'un ou plusieurs métabolites avec une très longue demi-vie. Ce métabolite n'a pas encore été identifié, mais peut s'accumuler et atteindre des concentrations excédant celles du miglustat à l'état d'équilibre.
- Le profil de pharmacocinétique du miglustat est similaire chez les patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et les patients adultes atteints de maladie de Niemann-Pick de type C, comparé aux volontaires sains.
Des données de pharmacocinétiques ont été obtenues chez des enfants atteints de maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans, et chez des patients atteints de maladie de Nieman-Pick type C âgés de 5 à 16 ans. Une posologie chez l'enfant de 200 mg 3 fois par jour ajustée à la surface corporelle a montré des valeurs de Cmax et de SSC qui sont approximativement deux fois celles obtenues après l'administration de 100 mg 3 fois par jour chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1, ce qui est en accord avec la pharmacocinétique dose-linéaire du miglustat. Au point d'équilibre, la concentration du miglustat dans le liquide cérébrospinal de 6 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 3 était de 31,4% à 67,2% de celle dans le plasma.
- Des données limitées chez des patients souffrant de la maladie de Fabry et d'insuffisance rénale ont indiqué que la CL/F diminuait de manière inversement proportionnelle au degré d'insuffisance rénale. Malgré les très petits nombres de sujets souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée, les données suggèrent une diminution approximative de la CL/F de respectivement 40% et 60%, chez les insuffisants rénaux légers et modérés (voir rubrique posologie et mode d'administration). Les données chez l'insuffisant rénal sévère sont limitées à deux patients avec clairance de la créatinine comprise entre 18 et 29 ml/min et ne peuvent être extrapolées pour des valeurs inférieures. Ces données semblent indiquer une diminution de la CL/F d'au moins 70% chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.
- Parmi toutes les données disponibles, aucun rapport significatif ni aucune tendance n'ont été observés entre les paramètres pharmacocinétiques du miglustat et les variables démographiques (âge, BMI, sexe ou race).
- Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, ni chez les personnes âgées (> 70 ans).
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lexique santé
Veine : Vaisseau sanguin acheminant le sang de la périphérie vers le cœur.... Lipides : Les lipides ou matières grasses sont indispensables à la vie des ...... Ose : Les oses correspondent à la structure élémentaires des glucoses ...... Enzyme : Molécule qui active ou facilite une réaction biochimique définie...
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