ZARZIO 48 MU/0,5 ml Solution injectable Boîte de 1 Seringue préremplie de 0.5 ml

- Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour un cancer (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques) et réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

L'innocuité et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

- Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

- L'administration à long terme de filgrastim est indiquée chez les enfants et les adultes atteints de neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 0,5 x 10⁹/l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d'augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.

- Traitement des neutropénies persistantes (PNN ≤ 1,0 x 10⁹/l) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne quand les autres options thérapeutiques sont inadéquates.

Un traitement par le filgrastim ne doit être administré qu'après avis d'un centre d'oncologie ayant l'expérience de l'utilisation des G-CSF et de l'hématologie, et disposant des équipements diagnostiques nécessaires.

Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en oeuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant de l'expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.

Zarzio est disponible aux doses de 30 MU/0,5 ml et 48 MU/0,5 ml.

Après chimiothérapie cytotoxique

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU/kg/jour (5 µg/kg/jour). La première injection de filgrastim doit être effectuée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique.

L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par filgrastim pour satisfaire ces critères peut aller jusqu'à 14 jours. Après un traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée 1 ou 2 jour(s) après le début du traitement par filgrastim. Cependant, pour obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par filgrastim jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.

Après chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU/kg/jour (10 µg/kg/jour). La première dose de filgrastim devra être administrée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et dans les 24 heures précédant la transfusion de moelle osseuse.

Ajustements de la dose : Une fois le nadir du nombre des neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles, comme suit :

Mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP)

Patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices

La dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation des CSP, utilisé seul, est de 1,0 MU/kg/jour (10 µg/kg/jour) pendant 5 à 7 jours consécutifs. Période de cytaphérèse : 1 ou 2 cytaphérèse(s) aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de filgrastim doit être maintenue jusqu'à la dernière cytaphérèse.

Pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie myélosuppressive, la dose de filgrastim recommandée est de 0,5 MU/kg/jour (5 µg/kg/jour) administrée quotidiennement à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de PNN est compris entre 0,5 x 10⁹/l et 5,0 x 10⁹/l. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires.

On ne dispose pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de mobilisation recommandées (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez une même population de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre les dosages des laboratoires rend difficile la comparaison directe entre les différentes études. Il est donc difficile de recommander la méthode de mobilisation idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches progénitrices Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains en vue d'une greffe de CSP, le filgrastim doit être administré à la dose de 1,0 MU/kg/jour (10 µg/kg/jour) pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 x 10⁶ cellules CD34+ /kg de poids corporel du receveur.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)

Neutropénie congénitale

La dose initiale recommandée est de 1,2 MU/kg/jour (12 µg/kg/jour) en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie idiopathique ou cyclique

La dose initiale recommandée est de 0,5 MU/kg/jour (5 µg/kg/jour) en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement des doses

Le filgrastim doit être administré tous les jours pour augmenter et maintenir le nombre des neutrophiles au-dessus de 1,5 x 10⁹/l. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire pour maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat.

Après 1 ou 2 semaine(s) de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée au cas par cas toutes les 1 à 2 semaine(s) pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10⁹/l et 10 x 10⁹/l. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97 % des patients répondeurs présentaient une réponse complète à des doses ≤ 2,4 MU/kg/jour (24 µg/kg/jour). La sécurité à long terme du filgrastim à des doses > 2,4 MU/kg/jour (24 µg/kg/jour) chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) n'a pas été établie.

Chez les patients infectés par le VIH

Correction de la neutropénie

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU/kg/jour (1 µg/kg/jour) administrée quotidiennement ; elle peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 MU/kg/jour (4 µg/kg/jour) pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 x 10⁹/l). Lors des essais cliniques, plus de 90 % des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.

Chez un nombre restreint de patients (< 10 %), il a été nécessaire d'administrer des doses allant jusqu'à 1,0 MU/kg/jour (10 µg/kg/jour) pour corriger la neutropénie.

Maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles

Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace pour maintenir un taux de polynucléaires neutrophiles normal doit être recherchée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, 30 MU/jour (300 µg/jour). Selon la réponse du patient, un ajustement posologique supplémentaire pourra être nécessaire pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2,0 x 10⁹/l. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU/jour (300 µg/jour), administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2,0 x 10⁹/l, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 x 10⁹/l.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale/hépatique

Les études du filgrastim chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS) Lors des essais cliniques, 65 % des patients traités pour une NCS avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par filgrastim est apparue clairement pour ce groupe qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. En comparaison des adultes, il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les patients pédiatriques traités pour une NCS.

Les données issues des études cliniques effectuées en pédiatrie indiquent que l'innocuité et l'efficacité du filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.

Les doses recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez l'adulte après une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Patients âgés

Les études cliniques du filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés. En conséquence, aucune étude spécifique n'ayant été réalisée, il n'est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients.

Mode d'administration

Après chimiothérapie cytotoxique

Le filgrastim doit être administré quotidiennement par injection sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Pour plus d'informations sur la dilution dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) avant la perfusion, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. D'après les résultats d'une étude en dose unique, l'administration par voie intraveineuse semble réduire la durée des effets du filgrastim. La significativité clinique de ces données après administrations multiples n'est pas clairement établie. Le choix de la voie d'administration doit être fait au cas par cas. Lors des essais cliniques randomisés, la dose utilisée était de 23 MU/m²/jour (230 µg/m²/jour) soit 0,4 à 0,84 MU/kg/jour (4,0 à 8,4 µg/kg/jour) par voie sous-cutanée.

Patients traités par thérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse Le filgrastim est administré en perfusion intraveineuse courte de 30 minutes ou en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue sur 24 heures, après dilution dans tous les cas dans 20 ml de solution de glucose à 50 mg/ml (5 %). Pour plus d'informations sur la dilution dans la solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) avant la perfusion, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Mobilisation des CSP

Injection sous-cutanée.

Pour la mobilisation des CSP chez les patients traités par thérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de CSP, la dose de filgrastim recommandée peut aussi être administrée en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures. En cas de perfusion, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 50 mg/ml (5 %). Pour plus d'informations sur la dilution dans la solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) avant la perfusion, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Neutropénie chronique sévère (NCS)/Infection par le VIH
Injection sous-cutanée.

Classe pharmacothérapeutique : facteur de croissance leucocytaire, code ATC : L03AA02

Le G-CSF est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Zarzio, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes en 24 heures. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées, comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jour(s) et se normalise dans un délai de 1 à 7 jour(s). Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines disposant de récepteurs spécifiques au G-CSF. En conséquence, il a été mis en évidence que le G-CSF induit les fonctions des cellules endothéliales associées à l'angiogenèse. En outre, il a été montré que le G-CSF augmente la migration des neutrophiles à travers l'endothélium vasculaire.

L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation après une chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après une chimiothérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle. L'incidence de la fièvre et infections documentées n'a pas été réduite dans ces contextes. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle.

L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Une étude rétrospective européenne évaluant l'utilisation de G-CSF à la suite d'une greffe de moelle osseuse allogénique chez des patients atteints de leucémie aiguë a indiqué un risque accru de RGCH, de mortalité associée au traitement (MAT), ainsi que de mortalité, lorsque le G-CSF était administré. Une étude internationale rétrospective distincte chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde et de leucémie chronique myéloïde n'a montré aucun effet sur le risque de RGCH, MAT et mortalité. Une méta-analyse d'études portant sur des allogreffes, incluant les résultats de 9 études prospectives randomisées, 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoins, n'a détecté aucun effet sur le risque de RGCH aiguë, de RGCH chronique ou de mortalité précoce associée au traitement.

^a L'analyse comprend des études impliquant des greffes de moelle osseuse au cours de cette période ; dans certaines études, du GM-CSF a été utilisé.

^b L'analyse comprend des patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse au cours de cette période.

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de CSP

Chez les donneurs sains, la dose de 1 MU/kg/jour (10 µg/kg/jour) administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou ég ale à 4 x 10⁶ cellules CD34+ / kg de MC du receveur après deux cytaphérèses.

Les receveurs de CSP allogéniques, obtenues après mobilisation par le filgrastim, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, en particulier, un délai significativement plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique.

L'utilisation du filgrastim chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

L'utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH maintient un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres traitements myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale du VIH n'a été mise en évidence.

Des études croisées randomisées, en double aveµgle, à dose unique ou multiple, menées chez 146 volontaires sains ont montré que le profil pharmacocinétique de Zarzio est comparable à celui du produit de référence après administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

Absorption

L'administration sous-cutanée d'une dose unique de 0,5 MU/kg (5 µg/ kg) a conduit à une concentration sérique maximale (C_max) après une t_max de 4,5 ± 0,9 heures (moyenne ± écart type).

Distribution

Le volume de distribution dans le sang est d'environ 150 ml/kg. Suite à l'administration sous-cutanée des doses recommandées, la concentration sérique s'est maintenue au-dessus de 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim, que le produit soit administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Élimination

L'élimination du filgrastim n'est pas linéaire en fonction de la dose ; la clairance sérique diminue lorsque les doses augmentent. Le filgrastim semble s'éliminer principalement par la clairance neutrophile-dépendante, laquelle est saturée aux doses plus élevées. Cependant, la clairance plasmatique augmente avec des doses répétées, tandis que le nombre de neutrophiles augmente. La demi-vie d'élimination sérique médiane (t_1/2) du filgrastim après administration sous-cutanée de doses uniques a été comprise entre 2,7 heures (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) et 5,7 heures (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) et a atteint 8,5 à 14 heures respectivement après 7 jours de traitement.

Après administration de filgrastim en perfusion continue pendant une durée allant jusqu'à 28 jours, chez des patients en phase de récupération suite à une greffe de moelle osseuse autologue, aucun signe d'accumulation du médicament n'a été observé et les demi-vies d'élimination ont été comparables.