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Produit hospitalier YONDELIS 0,25 mg Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 0.25 mg


Utilisation et Propriétés Précautions D'emploi Votre Médicament

Yondelis : Indications thérapeutiques


Yondelis est indiqué chez les patients atteints de sarcome des tissus mous évolué, après échec de traitements à base d'anthracyclines et d'ifosfamide, ou chez les patients ne pouvant pas recevoir ces médicaments. Les données d'efficacité ont principalement été obtenues chez des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.

 

Yondelis en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (DLP) est indiqué chez les patientes atteintes de cancer des ovaires récidivant sensible au platine.


Yondelis 0 25mg pdr perf : Posologie et mode d'administration


Yondelis doit être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié dans l'utilisation de chimiothérapies. Ce médicament ne doit être utilisé que par des oncologues qualifiés ou d'autres professionnels de santé spécialisés dans l'administration des produits cytotoxiques.

 

La dose recommandée pour le traitement du sarcome des tissus mous, est de 1,5 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 24 heures, toutes les trois semaines.

 

La dose recommandée de Yondelis pour le traitement du cancer des ovaires, est de 1,1 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 3 heures immédiatement après l'administration d'une dose de 30 mg/m2 de DLP. Afin de minimiser le risque de réactions à la perfusion de DLP, la dose initiale est administrée à une vitesse ne dépassant pas 1 mg/minute. Si aucune réaction indésirable à la perfusion n'est observée, la perfusion de DLP peut être poursuivie sur une durée de 1 heure (Voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la DLP pour des recommandations spécifiques relatives à l'administration).

 

Il est vivement recommandé d'administrer le médicament par l'intermédiaire d'un cathéter veineux central (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

 

Tous les patients doivent recevoir des corticostéroïdes par voie intraveineuse (ex. 20 mg de dexaméthasone) 30 minutes avant l'administration de DLP (cas de thérapie combinée) ou de Yondelis (en monothérapie) pour la prévention antiémétique, mais également parce que ce traitement semble avoir des effets hépatoprotecteurs. D'autres antiémétiques seront au besoin administrés.

 

Le traitement par Yondelis ne peut être utilisé que si les critères suivants sont remplis :

 

- Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm3

- Plaquettes ≥ 100 000/mm3

- Taux de bilirubine ≤ limite supérieure de la normale (LSN)

- Phosphatases alcalines ≤ 2,5 fois la LSN (envisager un dosage des iso-enzymes hépatiques 5'-nucléotidase ou GGT, si l'augmentation peut être d'origine osseuse).

- Albumine ≥ 25 g/l.

- Alanine-aminotransférase (ALAT) et aspartate-aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 fois la LSN

- Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (en cas de monothérapie), créatinine

sérique ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 umol/l) ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (en cas de thérapie combinée)

- Créatine-phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 fois la LSN

- Hémoglobine ≥ 9 g/dl.

 

Les mêmes critères doivent être remplis avant le retraitement. Dans le cas contraire, le traitement devra être différé pendant 3 semaines au maximum, jusqu'à ce que les critères soient remplis.

 

Les paramètres hématologiques, la bilirubine, les phosphatases alcalines, les transaminases et la CPK devront être à nouveau contrôlés une fois par semaine pendant les deux premiers cycles de traitement et au moins une fois entre les traitements lors des cycles ultérieurs.

 

La même dose devra être utilisée lors de tous les cycles à condition qu'aucun phénomène toxique de grade 3-4 ne soit rencontré et que le patient remplisse les critères de retraitement.

 

Ajustements posologiques pendant le traitement

 

Les patients doivent remplir les critères initiaux décrits ci-dessus avant le retraitement. La dose devra être réduite au niveau inférieur, en fonction du tableau 1 ci-dessous,pour les cycles ultérieurs si l'un des événements décrits ci-dessous survient à un moment quelconque entre les cycles :

 

- Neutropénie < 500/mm3 pendant plus de 5 jours ou associée à une fièvre ou une infection

- Thrombopénie< 25.000/mm3

- Augmentation du taux de bilirubine au delà de la LSN et/ou du taux des phosphatases alcalines à plus de 2,5 fois la LSN

- Augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) à plus de 2,5 fois la LSN (en cas de monothérapie) ou > 5 x LSN (en cas de thérapie combinée), non corrigée le jour 21

- Toute autre réaction indésirable cotée 3 ou 4 (par exemple nausées, vomissements, fatigue).

 

Une fois la dose réduite en raison de phénomènes toxiques, il est déconseillé de l'augmenter lors des cycles ultérieurs. Si l'un de ces phénomènes toxiques se reproduit lors des cycles ultérieurs chez un patient qui tire un bienfait clinique du traitement, la dose peut être encore réduite à 1 mg/m2 (voir ci-dessous). Des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être administrés en cas de toxicité hématologique selon les pratiques standards locales.

 

Tableau 1 Tableau d'adaptation posologique de Yondelis (en traitement unique du sarcome des tissus mous ou en association pour le traitement du cancer des ovaires) et de la DLP

 

Sarcome des tissus mous

Cancer des ovaires

 

Yondelis

Yondelis

DLP

Dose initiale

1,5 mg/m2

1,1 mg/m2

30 mg/m2

Première réduction

1,2 mg/m2

0,9 mg/m2

25 mg/m2

Deuxième réduction

1 mg/m2

0,75 mg/m2

20 mg/m2

 

Voir le RCP de la DLP pour des informations plus détaillées sur les adaptations posologiques de la DLP.

 

Dans le cas où des réductions supplémentaires de dose seraient nécessaires, l'arrêt du traitement devra être envisagé.

 

Durée du traitement

Le nombre de cycles administrés n'était pas prédéfini dans les essais cliniques. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé. Yondelis a été administré pendant 6 cycles ou plus à 29,5 % et 52 % des patients traités respectivement en monothérapie ou en thérapie combinée. Les schémas en monothérapie et en thérapie combinée ont été respectivement utilisés pendant une durée maximale de 38 et 21 cycles. Aucune toxicité cumulative n'a été observée chez les patients traités par des cycles multiples.

 

Populations particulières de patients

 

Enfants

 

La sécurité et l'efficacité de la trabectédine n'ont pas été établies chez l'enfant. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez les enfants et chez les adolescents.

 

Patients âgés

 

Aucune étude n'a été spécifiquement réalisée chez les patients âgés. Globalement, 20 % des 1164 patients pris en compte dans l'analyse intégrée de tolérance des études cliniques en monothérapie, avaient plus de 65 ans. Sur les 333 patientes atteintes d'un cancer des ovaires et ayant reçu de la trabectédine en association à la DLP, 24 % avaient plus de 65 ans et plus et 6 % avaient plus de 75 ans. Aucun effet secondaire notable n'a été spécifiquement constaté dans cette population de patients. Il semble que l'âge n'affecte ni la clairance plasmatique ni le volume de distribution de la trabectédine. L'âge du patient ne constitue donc pas à lui seul un motif d'ajustement systématique de la dose.

 

Insuffisance hépatique

 

Le schéma thérapeutique proposé n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Il n'existe donc pas de données en faveur d'une réduction de la dose initiale en cas d'insuffisance hépatique. Il est néanmoins recommandé d'être particulièrement prudent et il peut être nécessaire d'ajuster la dose chez ces patients, l'exposition systémique pouvant probablement être augmentée ainsi que le risque de toxicité hépatique. Les patients présentant un taux élevé de bilirubine ne doivent pas être traités par Yondelis (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Insuffisance rénale

 

Aucune étude n'a inclus de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min pour la monothérapie, et < 60 ml/min pour la thérapie combinée) ; en conséquence, il ne faut pas utiliser Yondelis chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Compte tenu des caractéristiques pharmacocinétiques de la trabectédine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.


Yondelis 0 25mg pdr perf : Propriétés pharmacodynamiques


Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, code ATC : L01CX01.

 

Mécanisme d'action

 

La trabectédine se lie au petit sillon de l'ADN inclinant ainsi l'hélice vers le grand sillon. Cette fixation à l'ADN déclenche une cascade d'événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, des protéines fixant l'ADN et les voies de réparation de l'ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire. Il est établi que la trabectédine exerce des effets antiprolifératifs in vitro et in vivo vis-à-vis de diverses lignées cellulaires tumorales humaines et tumeurs expérimentales, notamment des tumeurs malignes telles que sarcome, cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules, cancer de l'ovaire et mélanome.

 

Efficacité clinique

Les données relatives à l'efficacité et à la tolérance de la trabectédine dans le sarcome des tissus mous sont issues d'un essai randomisé ayant inclus des patients souffrant de liposarcome ou de léiomyosarcome localement évolué ou métastasé et dont la maladie avait progressé ou rechuté après traitement par au moins des anthracyclines et de l'ifosfamide. Dans cet essai, la trabectédine a été administrée à raison de 1,5 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines, ou à raison de 0,58 mg/m2 en perfusion intraveineuse hebdomadaire de 3 heures pendant 3 semaines d'un cycle de 4 semaines. L'analyse finale du délai de progression (TTP), analyse spécifiée par le protocole, a montré une réduction de 26,6 % du risque relatif de progression chez les patients traités par une perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines [Hazard Ratio (HR) = 0,734, IC 0,554-0,974]. Les valeurs médianes du délai de progression étaient de 3,7 mois (IC : 2,1-5,4 mois) dans le groupe traité par une perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines et de 2,3 mois (IC : 2,0-3,5 mois) dans l'autre groupe (p=0,0302). Aucune différence significative n'a été constatée du point de vue de la survie globale. Sous traitement par une perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines, la médiane de la survie globale a été de 13,9 mois (IC : 12,5-18,6) et 60,2 % des patients étaient en vie au bout d'un an (IC : 52,0-68,5 %).

 

D'autres données relatives à l'efficacité proviennent de 3 essais de phase II menés sans traitement de référence, sur des populations similaires traitées selon le même schéma. Ces essais ont porté sur un effectif global de 100 patients souffrant de liposarcome et de léiomyosarcome et 83 patients souffrant d'autres types de sarcome.

 

L'efficacité de l'association Yondelis/DLP dans la récidive du cancer des ovaires s'appuie sur l'étude ET743-OVA-301, une étude de phase 3, randomisée, sur 672 patientes ayant reçu soit de la trabectédine (1,1 mg/m2) et de la DLP (30 mg/rm) toutes les 3 semaines soit de la DLP (50 mg/m2) toutes les 4 semaines. L'analyse primaire de la survie sans progression (SSP) a été réalisée sur 645 patientes dont la maladie était évaluable et qui avaient bénéficié d'une évaluation radiologique indépendante. Le groupe de traitement avec l'association a obtenu une diminution de 21 % du risque de progression de la maladie par rapport au groupe de traitement par DLP seule (HR = 0,79, IC : 0,65-0,96, p=0,0190). Les analyses secondaires de la SSP et le taux de réponse ont également montré un bénéfice dans le groupe de traitement associé. Les résultats des analyses principales de l'efficacité sont résumés dans le tableau ci-dessous :

 

Analyses d'efficacité de l'étude ET743-OVA-301

 

Yondelis+DLP

DLP

Risque relatif

valeur de p

Survie sans progression

Évaluation radiologique indépendante,

maladie évaluable *

n = 328

n = 317

 

 

SSP médiane (IC 95 %) (mois)

7,3 (5,9-7,9)

5,8 (5,5-7,1)

0,79 (0,65-0,96)

0,0190 a

Taux de SSP à 12 mois (IC 95 %) ( %)

25,8 (19,7-32,3)

18,5 (12,9-24,9)

 

 

Évaluation oncologique indépendante

ensemble des patientes randomisées

n = 336

n = 335

 

 

SSP médiane (IC 95 %) (mois)

7,4 (6,4-9,2)

5,6 (4,2-6,8)

0,72 (0,60-0,88)

0,0008 a

Survie globale (analyse intérimaire - n = 419 événements, 38 % groupe censuré)

Ensemble des patientes randomisés

n = 337

n = 335

 

 

SG médiane (IC 95 %) (mois)

22,4 (19,4-25,1)

19,5 (17,4-22,1)

0,85 (0,70-1,03)

0,0920 a

Taux de réponse global

Évaluation radiologique indépendante,

Ensemble des patientes randomisées

n = 337

n = 335

 

 

TRG (Taux de réponse global) (IC 95 %) (%)

27,6 (22,9-32,7)

18,8 (14,8-23,4)

1,65 (1,14-2,37)

0,0080 b

* Analyse principale de l'efficacité

a Test du log-rank

b Test de Fisher

 

Sur la base d'une évaluation oncologique indépendante, les patientes ayant un intervalle sans traitement à base de platine (ISP) < 6 mois (35 % dans le groupe Yondelis+DLP et 37 % dans le groupe DLP), présentaient des SSP similaires, les deux groupes de traitement ayant une SSP médiane de 3,7 mois (HR = 0,89, IC : 0,67-1,20). Chez les patientes dont l'ISP était  6 mois (65 % dans le groupe Yondelis+ DLP et 63 % dans le groupe DLP), la SSP médiane était de 9,7 mois dans le groupe Yondelis+DLP par rapport à 7,2 mois dans le groupe DLP seule (HR = 0,66, IC : 0,52-0,85).

 

Lors de l'analyse intérimaire, l'effet de l'association Yondelis+DLP sur la survie globale a été plus marquée chez les patientes dont l'ISP était ≥ 6 mois (27,0 vs. 24,3 mois, HR = 0,82, IC : 0,63-1,06) que chez celles dont l'ISP était < 6 mois (14,2 vs. 12,4 mois, HR = 0,90, IC : 0,68-1,20).

 

Lors des analyses multivariées comportant l'ISP, l'effet du traitement a été statistiquement en faveur de l'association Yondelis+DLP [SSP, p = 0,0157 ; SG (survie globale), p = 0,0407].

 

Il n'y a aucune donnée disponible comparant Yondelis+DLP à un traitement à base de platine chez des patientes sensibles au platine.

 

Aucune différence statistiquement significative n'a été retrouvée entre les groupes de traitement lors des évaluations globales de qualité de vie.

 

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament. Cela signifie qu'il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes de Yondelis dans le sarcome des tissus mous à cause de la rareté de cette maladie.

 

L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie. Ce résumé des caractéristiques du produit sera remis à jour si nécessaire.


Yondelis 0 25mg pdr perf : Propriétés pharmacocinétiques


Après l'administration intraveineuse sous la forme d'une perfusion à débit constant, l'exposition systémique est proportionnelle à la dose, jusqu'à 1,8 mg/m2 inclus. Le profil pharmacocinétique de la trabectédine est conforme à un modèle de distribution à compartiments multiples.

 

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de la trabectédine est important, en accord avec sa large distribution tissulaire et son taux de liaison aux protéines élevé (94 à 98 % de la trabectédine contenue dans le plasma sont liés aux protéines). Chez l'homme, le volume de distribution de la trabectédine à l'état d'équilibre dépasse 5000 l.

 

L'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 est la principale responsable du métabolisme oxydatif de la trabectédine aux concentrations atteintes en clinique. D'autres enzymes du système du cytochrome P450 peuvent contribuer au métabolisme. La trabectédine ne provoque ni induction ni inhibition des iso-enzymes majeures du système du cytochrome P450.

 

Chez l'homme, l'élimination rénale de la trabectédine inchangée est faible (moins de 1 %). La demi-vie terminale est longue (durée de la phase d'élimination terminale dans la population : 180 heures). Après l'administration d'une dose de trabectédine radiomarquée chez des patients cancéreux, la récupération fécale moyenne (ET) de la radioactivité totale est de 58 % (17 %) et la récupération urinaire moyenne (ET) de 5,8 % (1,73 %). D'après l'estimation de la clairance plasmatique de la trabectédine (30,9 l/h) et du rapport sang/plasma (0,89) dans la population, la clairance de la trabectédine dans le sang complet est d'environ 35 l/h, valeur proche de la moitié du débit sanguin hépatique humain. Le rapport d'extraction de la trabectédine peut donc être considéré comme modéré. D'après l'estimation de population, la variabilité interindividuelle de la clairance plasmatique de la trabectédine est de 49 % et la variabilité intra-individuelle de 28 %.

 

Une analyse pharmacocinétique de population montre que lors d'une administration en association avec la DLP, la clairance plasmatique de la trabectédine diminue de 31 % ; la pharmacocinétique plasmatique de la DLP n'étant pas affectée par l'administration concomitante de trabectédine.

 

Populations particulières de patients

 

Une analyse pharmacocinétique de population montre que ni l'âge (entre 19 et 83 ans) ni le sexe, le poids corporel total (fourchette de 36 à 148 kg) ou la surface corporelle totale (fourchette de 0,9 à 2,8 m2) n'affectent la clairance plasmatique de la trabectédine. Une analyse réalisée sur un nombre limité de patients montre que la race et l'origine ethnique ne devraient pas avoir d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la trabectédine.

 

Insuffisance rénale

 

Chez les patients inclus dans les études cliniques, la fonction rénale n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques du médicament, quand la clairance de la créatinine était  30,3 ml/min. Il n'existe pas de données concernant des patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30,3 ml/min. Après l'administration d'une dose unique de 14C-trabectédine, le pourcentage de la radioactivité totale retrouvé dans les urines est faible (moins de 9 % chez l'ensemble des patients étudiés), ce qui permet de conclure qu'une insuffisance rénale n'a que peu d'influence sur l'élimination de la trabectédine ou de ses métabolites.

 

Insuffisance hépatique

 

Même si l'analyse de population n'a pas montré de relation entre les concentrations sériques des enzymes hépatiques et la clairance plasmatique de la trabectédine, l'exposition systémique à la trabectédine risque d'augmenter en cas d'insuffisance hépatique ; Une étroite surveillance de l'éventuelle toxicité induite par la trabectédine devra donc être réalisée.


1/3 Yondelis Surdosage, Grossesse Yondelis Surdosage, Grossesse
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Veine : Vaisseau sanguin acheminant le sang de la périphérie vers le cœur....
Tissu : Ensemble de cellules regroupées en une entité fonctionnelle spécifique...
Bilirubine : La bilirubine est un pigment biliaire ... ...
Ose : Les oses correspondent à la structure élémentaires des glucoses ......
Infection : Maladie infectieuse due au contact de l’organisme avec un agent ......
Enzyme : Molécule qui active ou facilite une réaction biochimique définie...
Cancer : Terme qui désigne l’ensemble des maladies dues à ......
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Dernière date de mise à jour : 13 novembre 2013  

 

 

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