XAGRID 0,5 mg Gélule Flacon de 100

Xagrid est indiqué pour la réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints de thrombocytémie essentielle (TE), présentant une intolérance à leur traitement actuel ou dont le nombre élevé de plaquettes n'est pas réduit à un niveau acceptable par leur traitement actuel.

Patient à risque

Un patient à risque de thrombocytémie essentielle est défini par un ou plusieurs des critères suivants :

> 60 ans d'âge ou

Numération plaquettaire > 1000 x 10⁹/l ou

Antécédents thrombo-hémorragiques.

Le traitement par Xagrid doit être initié par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des thrombocytémies essentielles.

La posologie initiale d'anagrélide recommandée est de 1 mg/jour, à administrer par voie orale en deux doses séparées (0,5 mg/dose).

Cette posologie initiale doit être maintenue pendant au moins une semaine. Après une semaine, la posologie peut être adaptée au cas par cas, afin de parvenir à la plus faible dose efficace réduisant et/ou maintenant un nombre de plaquettes inférieur à 600 x 10⁹/l et au mieux entre 150 x 10⁹/l et 400 x 10⁹/l. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser 0,5 mg/jour sur toute période d'une semaine et la dose unique maximale recommandée ne doit pas excéder 2,5 mg (voir rubrique Surdosage). Durant la phase de développement clinique, des doses de 10 mg/jour ont été utilisées.

Les effets du traitement par anagrélide doivent être surveillés de manière régulière (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si la posologie initiale est > 1 mg/jour, la numération plaquettaire doit être réalisée tous les deux jours pendant la première semaine de traitement, puis au moins une fois par semaine jusqu'à ce qu'une posologie stable d'entretien soit atteinte. Une diminution du nombre de plaquettes est généralement observée dans les 14 à 21 jours suivant le début du traitement et, chez la plupart des patients, une réponse thérapeutique adéquate sera observée et maintenue à une dose de 1 à 3 mg/jour (pour plus d'informations sur les effets cliniques, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Personnes âgées

Les différences pharmacocinétiques observées entre des patients âgés et jeunes atteints de thrombocytémie essentielle (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) ne justifient pas de modifier la posologie initiale ou d'utiliser un schéma de titration différent pour atteindre une posologie d'anagrélide optimisée pour chaque patient.

Lors de la phase de développement clinique, environ 50 % des patients traités par anagrélide étaient âgés de plus de 60 ans et aucune modification posologique spécifique à leur âge n'a été nécessaire chez ces patients. Néanmoins, comme attendu, les patients de cette catégorie d'âge ont présenté une incidence d'effets indésirables graves deux fois supérieure (principalement cardiaques).

Insuffisance rénale

Il n'existe, à ce jour, aucune donnée pharmacocinétique spécifique pour cette population de patients et les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant de débuter le traitement.

Insuffisance hépatique

Il n'existe, à ce jour, aucune donnée pharmacocinétique spécifique pour cette population de patients. Toutefois, le métabolisme hépatique représente la principale voie d'élimination des médicaments ; par conséquent, il peut être attendu que la fonction hépatique influence ce processus. C'est pourquoi il est recommandé que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne soient pas traités par anagrélide. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant de débuter le traitement (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Enfants et adolescents

L'utilisation chez les enfants est rare.

Classe pharmacothérapeutique :

Code ATC : L01XX35 (autres agents antinéoplasiques)

Le mécanisme d'action spécifique par lequel l'anagrélide réduit le nombre de plaquettes n'est pas encore totalement compris, bien qu'il ait été confirmé par des informations issues d'études in vitro et in vivo que l'anagrélide agissait de façon sélective sur les plaquettes.

Les études in vitro de la mégacaryocytopoïèse chez l'homme ont établi que l'action inhibitrice de l'anagrélide sur la formation des plaquettes chez l'homme s'opère par retardement de la maturation des mégacaryocytes et par réduction de leur taille et de leur ploïdie. Des actions in vivo similaires ont été observées sur des échantillons de biopsie de moelle osseuse de patients traités. L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III.

La tolérance et l'efficacité de l'anagrélide en tant qu'agent de réduction du nombre de plaquettes ont été évaluées dans quatre essais cliniques en ouvert et non contrôlés (études 700-012, 700-014, 700-999 et 13970-301) portant sur plus de 4000 patients atteints de troubles myéloprolifératifs. Chez les patients porteurs atteints de thrombocytémie essentielle, une réponse complète a été définie comme une baisse de la numération plaquettaire jusqu'à une valeur ≤ 600 x109/l ou une réduction de ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale avec maintien de la réduction pendant au moins 4 semaines. Dans les études 700-012, 700-014, 700-999, ainsi que dans l'étude 13970-301, le délai de réponse complète a varié de 4 à 12 semaines. Le bénéfice clinique en termes de symptômes thrombo-hémorragiques n'a pas été démontré de façon convaincante.

Enfants et adolescents : Une étude clinique ouverte d'une période de traitement de 3 mois n'a mis en évidence aucun problème de sécurité concernant l'utilisation de l'anagrélide chez 17 patients enfants/adolescents atteints de TE (âgés de 7 à 14 ans) par rapport à 18 patients adultes. A un stade antérieur du développement clinique, un nombre limité (12) d'enfants (âgés de 5 à 17 ans) atteints de thrombocytémie essentielle ont été traités par l'anagrélide.

Suite à l'administration par voie orale d'anagrélide chez l'homme, au moins 70 % est absorbé par les voies gastro-intestinales. Chez les patients à jeun, les concentrations plasmatiques maximales sont intervenues environ 1 heure après la prise d'une dose de 0,5 mg ; la demi-vie plasmatique est courte, environ 1,3 heures. Une proportionnalité à la dose a été constatée dans l'éventail des doses allant de 0,5 mg à 2 mg.

L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2 ; moins de 1 % est retrouvé dans les urines sous forme d'anagrélide inchangé. Deux métabolites urinaires majoritaires, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline et N-(5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazaline-2-yl)-2-oxoacétamide ont été identifiés. En moyenne, la quantité de 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline retrouvée dans les urines représente environ 18 à 35 % de la dose administrée.

Des données pharmacocinétiques obtenues chez des sujets sains ont établi que la nourriture réduisait la C_max (concentration plasmatique maximale) de l'anagrélide de 14 %, mais augmentait l'ASC (aire sous la courbe) de 20 %. La nourriture avait un effet plus significatif sur le métabolite actif et diminuait la C_max de 29 %, et n'avait par contre aucun effet sur l'ASC.

Comme attendu d'après sa demi-vie, aucune accumulation d'anagrélide n'a été mise en évidence dans le plasma. En outre, ces résultats ne montrent aucune auto-induction de la clairance d'anagrélide.

Populations spéciales

Enfants et adolescents

Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d'enfants et d'adolescents à jeun (âgés de 7 à 14 ans), atteints de thrombocytémie essentielle, indiquent que l'exposition normalisée en fonction de la dose et du poids corporel, la C_max et l'AUC de l'anagrélide étaient moins élevées chez les enfants /adolescents que chez les adultes. Une tendance à une exposition inférieure au métabolite actif a également été constatée. Ces observations pourraient traduire une clairance métabolique plus efficace chez les sujets jeunes.

Personnes âgées

Les données pharmacocinétiques de patients âgés à jeun (âge : 65 à 75 ans) atteints de thrombocytémie essentielle comparées aux paramètres pharmacocinétiques à jeun de patients adultes (âge : 22 à 50 ans) indiquent que la C_max et l'ASC de l'anagrélide sont plus élevées de respectivement 36 % et 61 % chez les sujets âgés, mais que la C_max et l'ASC du métabolite actif, la 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline, sont moins élevées de respectivement 42 % et 37 %. Ces différences sont probablement dues au métabolisme présystémique plus faible de l'anagrélide en 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline chez les sujets âgés.