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UFT 100 mg/224 mg Gélule Boîte de 42
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Uft : Indications thérapeutiques
UFT est indiqué en traitement de première intention dans le cancer colorectal métastatique, en association avec l'acide folinique (voir propriétés pharmacodynamiques).
Uft gelule 42 : Posologie et mode d'administration
ADULTES : La posologie d'UFT est de 300 mg/m²/jour de tégafur et 672 mg/m²/jour d'uracile en association avec 90 mg/jour d'acide folinique par voie orale, administré en trois prises, de préférence toutes les 8 heures. L'acide folinique doit être pris en même temps que l'UFT. Les doses doivent être prises au moins une heure avant ou une heure après les repas, pendant 28 jours consécutifs. Les cycles suivants doivent débuter après une fenêtre thérapeutique de 7 jours. La durée d'un cycle de traitement est de 35 jours. La posologie quotidienne calculée en fonction de la surface corporelle (SC), est présentée ci-dessous :
SC : UFT = Dose journalière (nombre de gélules) Matin / Midi / Soir.
. < 1,17 m² : 3 gélules/jour = 1 / 1 / 1.
. 1,17-1,49 m² : 4 gélules/jour = 2 / 1 / 1.
. 1,50-1,83 m² : 5 gélules/jour = 2 / 2 / 1.
. > 1,83 m² : 6 gélules/jour = 2 / 2 / 2.
ADAPTATION POSOLOGIQUE : les effets toxiques d'UFT peuvent nécessiter une réduction de dose voire une suspension de traitement. Le schéma d'adaptation posologique recommandé est le suivant :
Grade de toxicités : Adaptation de la posologie d'UFT*.
- Toxicité Non Hématologique (incluant les diarrhées) :
. 0-1 : Pas de modification.
. 2 : Traitement suspendu tant que la toxicité n'est pas ramenée à un grade inférieur ou égal à 1. Pas de modification de la dose pour les prises suivantes.
. 3-4 : Traitement suspendu tant que la toxicité n'est pas ramenée à un grade inférieur ou égal à 1.
Pour les prises suivantes, diminuer la dose quotidienne d'1 gélule.
La diminution de posologie est maintenue pour le cycle en cours et le reste du traitement.
- Toxicité Hématologique (basée sur la numération de formule sanguine et le taux plaquettes) :
. 0-1 : Pas de modification.
. 2-4 : Traitement suspendu tant que le nombre de polynucléaires neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1500/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100000/mm3.
- Toxicité Hématologique : réadministration du traitement :
. 0-2 : Pas de changement.
. 3-4 : Pour les prises suivantes, diminuer la dose quotidienne d'1 gélule. La diminution de posologie est maintenue pour le cycle en cours et le reste du traitement.
*La dose de l'acide folinique demeure inchangée, même si la posologie d'UFT doit être ramenée à moins de 3 gélules par jour. Si le traitement par UFT est interrompu, l'acide folinique doit aussi être arrêté. En cas d'interruption du traitement par UFT, les doses non administrées au cours des 28 jours de traitement ne doivent pas être prises ultérieurement.
ADOLESCENTS, ENFANTS ET NOURRISSONS : l'UFT et l'acide folinique ne doivent pas être administrés à cette population car la tolérance et l'efficacité de cette association n'ont pas été établies pour ce type de patients (voir contre-indications).
PERSONNES AGEES : cette population a été étudiée puisque 45% des patients étaient âgés d'au moins 65 ans et 26% d'entre eux avaient 75 ans et plus.
Cependant, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulière en cas d'éventuelles altérations des fonctions rénale, hépatique ou cardiaque liées à l'âge et en cas de traitements ou de maladies associés (voir mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables).
INSUFFISANCE RENALE : l'influence d'une altération de la fonction rénale sur l'excrétion d'UFT n'a pas été évaluée. Bien qu'UFT ne soit pas principalement éliminé par voie rénale, il conviendra de rester vigilant vis-à-vis des patients présentant une altération de la fonction rénale et de surveiller toute apparition de toxicité (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
INSUFFISANCE HEPATIQUE : l'influence d'une altération de la fonction hépatique sur l'élimination de l'UFT n'a pas été évaluée (voir rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).
Uft gelule 42 : Propriétés pharmacodynamiques
Classification pharmacothérapeutique : AGENTS ANTINEOPLASIQUES, ANTIMETABOLITES, ANALOGUES DES PYRIMIDINES.
Code ATC : L01BC53.
- UFT est une fluoropyrimidine inhibitrice de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), administrable par voie orale. UFT présente un rapport stoechiométrique fixe en tégafur et uracile de (1:4). L'uracile est un inhibiteur compétitif de la dégradation du 5-FU.
- Les activités individuelles combinées de l'uracile et de l'acide folinique induisent une double biomodulation :
(1) le tégafur est une prodrogue du 5-FU administrée par voie orale et l'uracile inhibe de manière réversible la DPD, première enzyme du catabolisme du 5-FU.
(2) l'acide folinique augmente la cytotoxicité du 5-FU par l'intermédiaire d'un de ses métabolites intracellulaires, le 5,10-methylenetétrahydrofolate.
- Le 5-FU subit une activation intracellulaire pour être transformé en ses métabolites actifs, le 5-fluoro-desoxyuridine-monophosphate (FdUMP) et le 5-fluorouridine-triphosphate (FUTP). Le FdUMP inhibe la synthèse d'ADN par formation de complexes inhibiteurs ternaires avec la thymidylate synthétase (TS) et les folates intracellulaires réduits.
- Le FUTP est intégré dans l'ARN cellulaire, entraînant une interruption du fonctionnement de l'ARN. Après l'inhibition compétitive du DPD par l'uracile, les concentrations plasmatiques de 5-FU dérivés du tégafur sont élevées.
- L'efficacité de l'association acide folinique/UFT dans le cancer colorectal métastatique a été établie sur 2 études randomisées comparatives de phase III, versus le protocole de la Mayo Clinic [5-FU IV (425 mg/m²/jour) et acide folinique (20 mg/m²/jour) administré pendant 5 jours toutes les 4 semaines (étude -011) ou toutes les 5 semaines (étude -012)].
- Dans l'étude -011 (n = 816), il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en termes de temps de survie (objectif principal) entre les deux bras de traitement. La durée médiane de survie était de 12,4 mois (IC95% : 11,2-13,6 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 13,4 mois (IC95% : 11,6-15,4 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. Le Hasard Ratio était de 0,96 (IC95% : 0,83-1,13). Les différences de durée de cycle entre les deux bras de traitement ont compliqué l'évaluation du temps de progression (objectif secondaire). La médiane du temps jusqu'à progression était de 3,5 mois (IC95% : 3,0-4,4 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 3,8 mois (IC95% : 3,6-5,0 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique (p = 0,01).
- Dans l'étude -012 (n = 380), il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en terme de temps jusqu'à progression (objectif principal) et de temps de survie (objectif secondaire), entre les deux bras de traitement. La médiane de temps jusqu'à progression était de 3,4 mois (IC95% : 2,6-3,8 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique, et de 3,3 mois (IC95% : 2,5-3,7 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. La durée médiane de survie était de 12,2 mois (IC95% : 10,4-13,8 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 10,3 mois (IC95% : 8,2-13,0 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. Le Hasard Ratio était de 1,14 mois (IC95% : 0,92-1,42).
- L'association du 5-FU IV à de nouveaux agents, a été autorisée dans le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. Toutefois, l'utilisation de l'UFT en association avec ces nouveaux agents est encore à l'étude.
Uft gelule 42 : Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique plasmatique d'UFT après administration orale en dose unique et en doses répétées (steady-state), a été évaluée chez des patients atteints de cancer colorectal.
ABSORPTION :
Après administration d'UFT, le tégafur et l'uracile sont rapidement absorbés. Les Cmax du tégafur, de l'uracile et du 5-FU ont été atteintes en 1 à 2 heures. L'administration simultanée de l'acide folinique et d'UFT n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du tégafur, de l'uracile et du 5-FU. De la même manière, l'UFT n'a pas modifié l'absorption de l'acide folinique administré par voie orale. Après un repas riche en lipides, les ASC plasmatiques de l'uracile et du 5-FU étaient respectivement de 66% et de 37% inférieures à celles de l'UFT administré à jeun. L'ASC plasmatique du tégafur n'était pas modifiée de manière significative. Les Cmax de tégafur, uracile et 5-FU étaient diminuées et retardées.
DISTRIBUTION :
Après administration orale d'UFT, les concentrations plasmatiques d'UFT et d'uracile en fonction du temps, montrent des profils d'absorption et d'élimination mono-exponentiels. Les volumes apparents de distribution moyens pour le tégafur et l'uracile, après dosage d'UFT à l'état d'équilibre, sont respectivement de 59 et 474 L. La liaison aux protéines sériques est de 52% pour le tégafur mais négligeable pour l'uracile.
METABOLISME :
- La métabolisation du tégafur en 5-FU se fait par oxydation en C-5' (par les enzymes microsomales) et hydrolyse en C-2' (par les enzymes cytosoliques). L'oxydation microsomale du tégafur est partiellement médiée par le CYP2A6. Les enzymes cytosoliques responsables du métabolisme du tégafur ne sont pas connues. Les autres produits du métabolisme du tégafur sont le 3'-hydroxy tégafur, le 4'-hydroxy tégafur et le déshydro-tégafur qui sont tous significativement moins cytotoxiques que le 5-FU. Le métabolisme du 5-FU formé à partir du tégafur suit les voies intrinsèques de novo de la pyrimidine présente à l'état naturel, l'uracile.
- Tégafur, uracile et 5-FU, à des concentrations > = 100 µM, n'inhibent pas l'activité enzymatique des cytochromes P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 (dérivé du cDNA). Il est donc peu probable qu'UFT modifie significativement la clairance métabolique des médicaments métabolisés par ces cytochromes.
ELIMINATION :
- Moins de 20% du tégafur est éliminé sous forme inchangée dans l'urine. Les demi-vies d'élimination terminales du tégafur et de l'uracile, après administration d'UFT sont respectivement de 11 heures et 20-40 minutes approximativement. Les trois métabolites hydroxylés du tégafur sont éliminés dans l'urine. La demi-vie plasmatique du S-tégafur (10,3 heures) est 4,4 fois plus longue que celle du R-tégafur (2,4 heures).
- Après administration d'une dose de 300 mg/m²/jour d'UFT, en trois prises, des concentrations plasmatiques de tégafur supérieures à 1000 ng/ml sont maintenues, tandis que les concentrations d'uracile diminuent rapidement après la Cmax. Le pic de concentration plasmatique du 5-FU est atteint en 30 à 60 minutes, à environ 200 ng/ml et des concentrations supérieures à 1 ng/ml restent détectables dans les intervalles de 8 heures entre les administrations. Aucune accumulation significative de tégafur, d'uracile ou de 5-FU n'est survenue au cours d'un traitement de 28 jours par UFT.
LINEARITE / NON-LINEARITE :
Les augmentations de Cmax et d'ASC du tégafur étaient généralement proportionnelles à la dose, après administration d'une dose unique d'UFT variant de 100 à 400 mg. Celles de l'uracile et du 5-FU n'étaient pas proportionnelles à la dose mais plus élevées.
PHARMACOCINETIQUE DE POPULATIONS SPECIALES :
Une analyse statistique des données pharmacocinétiques (Cmax & ASC) d'une dose unique d'UFT (200 mg) regroupant trois études (46 patients, moyenne d'âge : 60 ans, 28 hommes, 18 femmes) n'a pas mis en évidence de relations cliniquement significatives entre l'âge des patients, le sexe, la présence d'une atteinte hépatique métastatique et la pharmacocinétique du tégafur, de l'uracile ou de 5-FU. Etant donné que le métabolisme et l'élimination de tégafur reposent essentiellement sur les processus hépatiques, il est peu probable que les altérations rénales aient un effet significatif sur la pharmacocinétique de l'UFT.
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lexique santé
Lipides : Les lipides ou matières grasses sont indispensables à la vie des ...... Ose : Les oses correspondent à la structure élémentaires des glucoses ...... Enzyme : Molécule qui active ou facilite une réaction biochimique définie... Cancer : Terme qui désigne l’ensemble des maladies dues à ......
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