TALOXA 400 mg Comprimé Boîte de 80

TALOXA n'est pas indiqué comme traitement anti-épileptique de première intention. TALOXA peut être prescrit dans l'indication suivante après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice prenant en compte le risque de toxicité hématologique, en particulier d'aplasie médullaire, et d'hépatotoxicité sévère. Le risque potentiel lié à l'utilisation de TALOXA doit être mis en balance avec les risques associés à l'absence de traitement médical approprié.

Syndrome de Lennox-Gastaut : en complément du traitement antérieur, traitement du syndrome de Lennox-Gastaut de l'adulte et de l'enfant à partir de 4 ans, non contrôlé par les autres médicaments anti-épileptiques appropriés disponibles.

Une évaluation rigoureuse de l'efficacité de TALOXA doit être effectuée après 2 à 3 mois de traitement. Seuls les patients pour lesquels une amélioration clinique majeure (i.e. réduction marquée de la fréquence des crises ou de leur sévérité) aura été constatée dans ce laps de temps devront continuer le traitement par TALOXA (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les patients doivent être informés, avant l'instauration du traitement, du risque potentiel lié à l'utilisation du felbamate (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les patients doivent être avertis que l'utilisation de TALOXA a été associée à la survenue d'aplasie médullaire et d'insuffisance hépatique, toutes deux potentiellement mortelles (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

TALOXA doit uniquement être utilisé sous la surveillance d'un neurologue ou d'un pédiatre possédant une expérience dans le traitement de l'épilepsie.

SYNDROME DE LENNOX-GASTAUT

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 14 ans

En association avec d'autres anti-épileptiques : le felbamate administré en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'acide valproïque peut augmenter l'incidence de leurs effets indésirables respectifs (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La posologie initiale recommandée pour TALOXA est de 600 mg à 1 200 mg/jour, administrée en 2 ou 3 prises.

Chez les patients déjà traités par carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, et/ou acide valproïque, la posologie de ces produits doit être réduite de 20 % à 30 % lors de l'introduction de TALOXA.

La posologie quotidienne de TALOXA peut alors être augmentée par paliers de 600 à 1 200 mg/jour à intervalle d'environ une semaine, jusqu'à un maximum de 3 600 mg/jour administrés en 3 à 4 prises. Une adaptation des doses de carbamazépine, de phénytoïne, de phénobarbital et d'acide valproïque peut être nécessaire en fonction de l'augmentation de la posologie de TALOXA. Cependant, les interactions médicamenteuses sont dose-dépendantes et sont sujettes à variabilité inter-individuelle. Par conséquent, tout ajustement de posologie des anti-épileptiques associés doit être basé non seulement sur les taux plasmatiques à l'état d'équilibre, mais aussi sur l'observation clinique.

Chez l'enfant de 4 à 11 ans et l'adolescent de 12 à 14 ans

En association avec d'autres anti-épileptiques : le felbamate administré en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, ou l'acide valproïque peut augmenter l'incidence de leurs effets indésirables respectifs (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La posologie initiale recommandée pour TALOXA est de 7,5 mg/kg/jour à 15 mg/kg/jour, administrés en 2 ou 3 prises. Chez les patients déjà traités par carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et/ou acide valproïque, la posologie de ces produits doit être réduite de 20 % à 30 % dès l'introduction de TALOXA.

La posologie quotidienne de TALOXA peut alors être augmentée par paliers de 7,5 mg/kg à 15 mg/kg à intervalle d'une semaine au moins, jusqu'à un maximum de 45 mg/kg/jour (sans dépasser 3 600 mg/jour) administrés en 3 à 4 prises. Une adaptation des doses de carbamazépine, de phénytoïne, de phénobarbital et/ou d'acide valproïque peut être nécessaire en fonction de l'augmentation de la posologie de TALOXA.

Cependant, les interactions médicamenteuses sont dose-dépendantes et sont sujettes à variabilité inter-individuelle. Par conséquent, tout ajustement de posologie des anti-épileptiques associés doit être basé non seulement sur les taux plasmatiques à l'état d'équilibre, mais aussi sur l'observation clinique.

Chez le sujet âgé

Les données cliniques limitées sur l'administration du felbamate à des patients de plus de 65 ans n'indiquent aucune nécessité de restriction d'utilisation du produit dans cette population. Cependant, d'une manière générale, l'adaptation de la posologie doit être déterminée avec prudence chez le sujet âgé.

Chez l'enfant de moins de 4 ans

L'efficacité et l'innocuité du felbamate n'ont pas été établies.

Chez l'insuffisant rénal

Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min, les doses initiales de TALOXA doivent être diminuées de moitié, puis augmentées avec précaution.

Effet de l'alimentation

La prise d'un repas n'affecte pas la vitesse et le degré d'absorption du felbamate.

Classe pharmacothérapeutique : Système nerveux, anti-épileptique.

Code ATC : N03AX10.

Le felbamate est un nouvel anti-épileptique, tant du point de vue chimique que pharmacologique. Il s'agit d'un dicarbamate dont la structure diffère de celle des autres carbamates connus. Son mécanisme d'action précis n'est pas élucidé.

Les études de liaison aux récepteurs conduites in vitro ont montré un effet inhibiteur faible ou nul du felbamate sur les systèmes de liaison aux récepteurs du GABA et des benzodiazépines. De plus, le felbamate est dénué de propriétés excito-toxiques et n'antagonise pas les effets neuro-toxiques du NMDA, du kaïnate ou du quisqualate in vitro ; ce n'est donc pas un antagoniste du NMDA.

Lors des études précliniques pharmacologiques, le profil anti-convulsivant du felbamate a été démontré grâce à de nombreux modèles animaux. Chez la souris, le felbamate est efficace tant sur les crises induites par électrochoc maximal que par injection sous cutanée de pentylène-tétrazole. Il est également efficace sur les crises déclenchées par la picrotoxine et la bicuculline. L'efficacité du felbamate sur les modèles de crises déclenchées chimiquement ou par électrochoc maximal suggère que le produit agit en élevant le seuil épileptogène et en inhibant la généralisation des crises.

Le felbamate a montré son efficacité thérapeutique grâce à cinq essais contrôlés menés chez des patients souffrant de crises partielles se généralisant secondairement ou non, et un essai mené chez des patients souffrant du syndrome de Lennox-Gastaut. Dans ce dernier essai, ont été traités des patients présentant des crises atoniques, des absences atypiques ou des crises tonico-cloniques généralisées. Les résultats de cet essai, pendant lequel des doses pouvant aller jusqu'à 45 mg/kg/jour ou 3 600 mg/jour ont été administrées, ont mis en évidence une relation entre les concentrations plasmatiques du produit et le contrôle des crises.

Le felbamate a été administré à des doses uniques allant jusqu'à 1 200 mg ou des doses multiples de 200 mg à 600 mg, deux fois par jour pendant 28 jours, chez des volontaires sains. Des sujets épileptiques (avec crises partielles) ont été traités jusqu'à 28 jours et 6 semaines par des doses de 800 mg et 1 200 mg 2 fois par jour, respectivement. Ces essais n'ont montré aucun effet indésirable significatif au niveau des principaux systèmes de l'organisme : SNC, appareil cardio-vasculaire, système hématopoïétique, rénal, hépatique ou respiratoire.

Biodisponibilité

Après administration orale de felbamate ¹⁴C à des volontaires sains, 90 % environ de chaque dose sont retrouvés dans l'urine, et moins de 5 % dans les fèces. La biodisponibilité systémique absolue n'a pas été étudiée. Le felbamate est bien absorbé.

Métabolisme

La comparaison des ASC a montré que plus de 85 % de la radioactivité plasmatique correspondait à du felbamate sous forme inchangée.

Outre le felbamate inchangé, les métabolites suivants ont pu être identifiés dans l'urine : le p-hydroxy felbamate, le 2-hydroxy felbamate, des dérivés monocarbamates du felbamate et des métabolites polaires du felbamate (notamment des dérivés conjugués).

Des études à doses uniques et multiples conduites chez des sujets sains et chez des patients épileptiques ont montré que le T_max apparaissait 2 à 6 heures après la prise. La demi-vie d'élimination terminale du felbamate est comprise entre 15 et 23 heures.

Après administration en doses uniques ou multiples par voie orale à des sujets sains de sexe masculin, le felbamate a montré une cinétique linéaire pour des doses allant jusqu'à 3 600 mg/jour, la C_max et l'ASC augmentant linéairement avec la dose.

Liaison aux protéines plasmatiques

Chez l'homme, 22 à 25 % du felbamate sont liés aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine.

Taux plasmatiques

Des essais cliniques contrôlés ont montré que les concentrations plasmatiques moyennes efficaces du produit étaient comprises entre 32 et 82 microgrammes/ml. Dans un essai sur le syndrome de Lennox Gastaut, un effet sur les crises atoniques a pu être observé dès la concentration plasmatique de 18 microgrammes/ml. Des taux de felbamate atteignant 137 microgrammes/ml ont été observés chez certains patients traités dans la gamme posologique recommandée, sans problème de tolérance.

Distribution

Le felbamate et ses métabolites traversent la barrière hémato-encéphalique.

Patients ayant une insuffisance rénale

Lors d'un essai de pharmacocinétique à dose unique, la clairance et l'excrétion du felbamate ont été diminuées et la demi-vie augmentée en fonction du degré d'insuffisance rénale. L'ASC du felbamate chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min a été augmentée d'environ 100 % par rapport à celle des sujets du groupe témoin (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La prise d'un repas n'affecte pas la vitesse et le degré d'absorption du felbamate.