TAHOR 80 mg Comprimé pelliculé Boîte de 90

Indications biologiques 

·         Réduction des hypercholestérolémies pures (type IIa) incluant l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou mixtes (type IIb) chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus, en complément d'un régime adapté et assidu,

·         Réduction des hypercholestérolémies mixtes (type III) en complément d'un régime adapté et assidu chez l'adulte.

·         Hypercholestérolémie familiale homozygote chez l'adulte, en addition à d'autres traitements hypolipémiants (notamment LDL aphérèse) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Indications basées sur des études cliniques d'intervention

·         Réduction des événements coronaires chez des patients adultes hypertendus traités avec 3 facteurs de risque en prévention primaire, avec ou sans hyperlipidémie associée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.).

·         Prévention des événements coronaires et cérébrovasculaires chez des patients adultes diabétiques de type 2 avec un autre facteur de risque, avec ou sans hyperlipidémie associée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.).

·         L'atorvastatine est prescrite en association avec le régime (voir rubrique Indications thérapeutiques), en prise unique à tout moment de la journée, indépendamment des repas.

·         La posologie initiale est de 10 mg/jour. La réponse thérapeutique s'observe en 2 semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. Cette dose permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des patients.

Si nécessaire, l'adaptation posologique se fera à intervalles d'au moins 4 semaines, en fonction de l'évolution de la cholestérolémie.

La posologie usuelle est de 10 voire 20 mg/j dans les hypercholestérolémies modérées.

Des posologies plus élevées peuvent être nécessaires dans les formes sévères, notamment dans les formes familiales homozygotes.

La dose maximale recommandée est de 80 mg.

Chez l'insuffisant rénal

Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la dose en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Chez le sujet âgé

Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la dose chez le sujet âgé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie :

L'utilisation pédiatrique doit être mise en oeuvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être augmentée jusqu'à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose supérieure à 20 mg, soit environ 0.5  mg/kg, sont limitées. 

L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

D'autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Traitements associés

L'atorvastatine peut être associée aux chélateurs des acides biliaires.

HYPOCHOLESTEROLEMIANT ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANT/INHIBITEUR DE L'HMG-CoA REDUCTASE

Code ATC : C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, précurseur des stérols et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux VLDL et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à haute affinité pour les LDL.

L'atorvastatine abaisse la cholestérolémie et les taux plasmatiques de lipoprotéines par le biais d'une inhibition de la HMG-CoA réductase et de la synthèse hépatique du cholestérol. Elle accroît le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation marquée et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL.

Une réduction significative des taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (définie par l'absence de récepteurs aux LDL) a été observée sous atorvastatine.

Au cours d'études contrôlées testant les doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg administrées en prise unique quotidienne pendant 6 semaines chez le sujet dyslipidémique, l'atorvastatine a réduit en moyenne les taux de cholestérol total (de 29 à 45%), de LDL-C (de 39 à 60%), d'apolipoprotéine B (de 32 à 50%) et de triglycérides (de 19 à 37%). Des augmentations variables du HDL-C et de l'apolipoprotéine A ont été observées.

Ces résultats s'avèrent valables en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients ayant un diabète non insulino-dépendant.

Dans deux études cliniques portant sur 64 patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote, dont seulement 9 patients âgés de moins de 14 ans, la baisse moyenne du LDL-C était de 22%. Cependant 5 patients n'ont pas répondu au traitement.

Prévention des complications cardiovasculaires

Dans le bras hypolipémiant de l'étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA), l'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué chez 10 305 patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans (5168 dans le groupe atorvastatine; 5137 dans le groupe placebo), sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité et avec des taux de CT≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Par ailleurs, tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL ≥ 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Dans cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, les patients recevaient un traitement antihypertenseur (objectifs tensionnels: < 140/90 mmHg pour les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg pour les diabétiques) auquel était ajouté soit de l'atorvastatine à la dose de 10 mg/jour (n = 5168), soit un placebo (n = 5137). L'effet du traitement par atorvastatine ayant dépassé par rapport au placebo le seuil de significativité prévu lors d'une analyse intermédiaire, ASCOT-LLA a été arrêté prématurément au bout de 3,3 ans au lieu de 5 ans. Par ailleurs, la pression artérielle était bien équilibrée et similaire chez les patients sous atorvastatine et sous placebo.

Ces modifications ont persisté pendant toute la durée de l'étude.

L'atorvastatine a réduit significativement:

·         la fréquence des événements coronaires (critère composite associant les décès de cause coronaire et les infarctus non mortels) de 36% (p = 0,0005), (placebo 3,0%, atorvastatine 1,9%).

·         un critère associant les AVC mortels et non mortels de 26% (p = 0,033), (placebo 2,3%, atorvastatine 1,7%).

·         la fréquence des événements cardiovasculaires et procédures de revascularisation de 20% (p = 0,0008), (placebo 9,5%, atorvastatine 7,6%)

·         la fréquence des événements coronaires de tous types de 29% (p = 0,0006), (placebo 4,8%, atorvastatine 3,5%).

La mortalité globale et la mortalité cardiovasculaire n'ont pas été réduites de façon significative bien qu'une tendance favorable ait été observée.

Dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), l'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires et cérébrovasculaires mortels et non mortels a été évalué chez 2838 patients atteints de diabète de type 2 âgés de 40 à 75 ans, sans antécédent de maladies cardiovasculaires et avec un taux de LDL ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Par ailleurs, tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Dans cette étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo, les patients recevaient soit de l'atorvastatine à la dose de 10 mg/jour (n = 1428) soit un placebo (n = 1410) durant une période moyenne de 3,9 ans. L'effet du traitement par atorvastatine sur le critère primaire ayant atteint le seuil d'arrêt de l'étude prédéfini pour l'efficacité, CARDS a été arrêtée 2 ans avant la date prévue.

L'atorvastatine a réduit significativement:

·         la fréquence des évènements cardiovasculaires majeurs (critère composite associant l'infarctus du myocarde sévère mortel et non mortel, l'infarctus du myocarde asymptomatique, la mort d'origine coronaire aiguë, l'angor instable, le pontage coronarien par greffe, l'angioplastie transluminale percutanée, la revascularisation, l'AVC) de 37% (p = 0,0010), (placebo 9,0%, atorvastatine 5,8%);

·         la fréquence des infarctus du myocarde sévères mortels et non-mortels et des infarctus du myocarde asymptomatiques de 42% (p = 0,0070) (placebo 4,5%, atorvastatine 2,7%);

·         la fréquence des AVC mortels et non mortels de 48% (p = 0,0163), (placebo 2,8%, atorvastatine 1,5%).
L'incidence globale des effets indésirables ou des effets indésirables sévères était similaire dans les deux groupes.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient d'environ  40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine  et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines. 

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : Le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en 1 à 2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine inchangée est d'environ 12% et la biodisponibilité systémique de l'inhibition de l'HMG-CoA réductase est de l'ordre de 30%. La faible biodisponibilité systémique est attribuée à une dégradation pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution de l'atorvastatine est très élevé (de l'ordre de 600 litres) et la liaison aux protéines plasmatiques forte (de l'ordre de 95%).

Métabolisme

Sous l'effet du cytochrome P450 3A4, l'atorvastatine est métabolisée en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en différents produits de bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et para-hydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Les métabolites actifs sont responsables d'environ 70% de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase circulante.

Elimination

L'atorvastatine est essentiellement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Le produit ne semble toutefois pas subir un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie moyenne d'élimination de l'atorvastatine inchangée est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-durée d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs, et celle associée à la radio-activité totale peut atteindre 62,5 heures.

Populations particulières

Sujets âgés: les concentrations plasmatiques et les aires sous courbes d'atorvastatine sont plus élevées chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans) que chez les adultes jeunes. Les effets hypolipémiants sont similaires à ceux observés pour les plus jeunes.

Population pédiatrique :  Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

Population féminine: les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine sont différents selon le sexe (concentrations maximales supérieures d'environ 20% et aires sous courbe inférieures d'environ 10% chez la femme). Ces différences n'ont toutefois pas de retentissement clinique significatif.

Insuffisants rénaux: l'altération de la fonction rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine mais allonge sa demi-vie d'élimination terminale. Aucune répercussion clinique n'a été observée.

Insuffisants hépatiques: les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine sont considérablement accrues en cas d'hépatopathie alcoolique chronique (voir rubrique Contre-indications)