RAMIPRIL EVOLUGEN 1,25 mg Comprimé Boîte de 30

·         Hypertension artérielle.

·         Post-infarctus du myocarde compliqué d'insuffisance cardiaque transitoire ou persistante.
Le traitement au long cours par ramipril améliore la survie et réduit le risque d'évolution vers l'insuffisance cardiaque sévère ou résistante.

Le ramipril, comprimé, peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise d'aliments ne modifiant pas sa biodisponibilité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le ramipril peut être administré en une seule prise quotidienne.

HYPERTENSION ARTERIELLE

·         En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance rénale (soit en pratique courante):
La posologie initiale est de 2,5 mg par jour en une seule prise, pendant ou après le petit déjeuner, la biodisponibilité n'étant pas influencée par la prise d'aliments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée, en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu'à 5 mg/jour voire un maximum de 10 mg/jour en une seule prise.
Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé à 5 mg de ramipril, afin d'obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

·         Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée par diurétiques:

o        soit arrêter le diurétique 3 jours avant d'administrer le ramipril, pour le réintroduire par la suite si nécessaire,

o        soit administrer la dose initiale de 1,25 mg de ramipril (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et l'ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue et de la tolérance.
Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent sa mise en route.

·         Dans l'hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter le traitement à la posologie de 1,25 mg/jour en une prise, pour l'ajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).
La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecter l'apparition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle.

·         En cas d'insuffisance rénale, la posologie de ramipril est ajustée au degré de cette insuffisance (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) :

o        si la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à 30 ml/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale ;

o        si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min, la posologie initiale sera de 1,25 mg en une prise. Cette posologie sera ensuite adaptée à la réponse tensionnelle obtenue, sans dépasser toutefois 5 mg par jour.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.

Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques de l'anse.

·         Chez l'hypertendu hémodialysé:
Chez l'hypertendu hémodialysé le ramipril est faiblement dialysable, la clairance de dialyse du ramiprilate déterminée après administration chronique pendant un mois est de 21 ml/min (variant de 7,9 ml/min à 56 ml/min).

·         En cas d'insuffisance hépatique:
Il n'y a pas lieu de prévoir d'ajustement de la posologie (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Mises en garde et précautions d'emploi).

INFARCTUS DU MYOCARDE

Le traitement sera débuté 2 à 10 jours après l'infarctus, chez un malade cliniquement stable (stabilité hémodynamique, prise en charge d'une ischémie résiduelle).

La dose initiale est de 5 mg par jour en 2 prises (2,5 mg matin et soir). En cas d'intolérance, la dose sera réduite à 2,5 mg par jour en 2 prises (1,25 mg matin et soir), pendant 2 jours.

Dans tous les cas, si la tolérance hémodynamique le permet, la dose sera doublée tous les 2 jours pour atteindre 10 mg par jour (5 mg matin et soir).

La mise en route du traitement sera réalisée en milieu hospitalier sous surveillance médicale stricte, notamment tensionnelle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En cas d'insuffisance rénale (définie par une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml/min), la dose initiale est de 1,25 mg par jour et la dose maximale de 5 mg par jour.

INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) NON ASSOCIES, Code ATC: C09AA05(système cardiovasculaire).

Mécanisme de l'action pharmacologique

Le ramipril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il en résulte :

·         une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

·         une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

·         une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du ramipril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le ramipril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le ramiprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Les résultats de travaux expérimentaux suggèrent que les effets hémodynamiques et antihypertenseurs du ramiprilate pourraient être en grande partie expliqués par l'inhibition de l'enzyme de conversion présente dans certains tissus, en particulier au niveau des parois vasculaires, du rein et du myocarde et donc par la diminution de la production locale d'angiotensine II.

L'enzyme de conversion intervenant également dans la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, l'effet sur le système kallicréinekinines/prostaglandines contribue probablement aussi à l'effet antihypertenseur, ainsi qu'aux effets protecteurs sur le coeur et l'endothélium mis en évidence expérimentalement.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Le ramipril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère.

On observe une réduction des pressions artérielles systoliques et diastoliques, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après prise unique se manifeste dès la 1^ère heure, est maximale entre la 3^ème et la 6^ème heure et se maintient pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est supérieur à 50 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ou apparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Chez des hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche et recevant du furosémide, il a été montré que le ramipril, à la dose de 1,25 mg ou de 5 mg par jour, diminue la masse ventriculaire gauche, indépendamment des variations de la pression artérielle.

Un ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale de patients atteints de néphropathie glomérulaire avec hypertension artérielle et protéinurie et ayant une clairance de la créatinine entre 20 et 70 ml/min a été observé dans l'étude REIN sur un nombre limité de malades traités par ramipril.

Absorption

Par voie orale, le ramipril est rapidement absorbé. Le pic de concentrations plasmatiques est atteint en une heure.

Le taux d'absorption, calculé après administration du produit radio-marqué, est de 60 %. La prise d'aliments ne modifie ni la cinétique d'absorption, ni la quantité absorbée.

Métabolisme

Le ramipril est hydrolysé en ramiprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques du ramiprilate est atteint en 2 à 3 heures.

Le ramiprilate est lié à 56 % aux protéines plasmatiques.

Elimination

Le ramipril et ses métabolites sont éliminés par les urines et par la bile en quantités pratiquement égales.

Après administration répétée de ramipril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de ramiprilate est atteint en 4 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du ramiprilate varie de 13 à 17 heures.

Altération de la fonction rénale et hémodialyse

Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, les concentrations plasmatiques de ramiprilate et la demi-vie augmentent, ce qui nécessite un ajustement posologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez l'hypertendu hémodialysé, le ramipril est faiblement dialysable, la clairance de dialyse du ramiprilate déterminée après administration chronique pendant un mois est de 21 ml/min (variant de 7,9 ml/min à 56 ml/min).

lnsuffisance hépatique

Chez l'insuffisant hépatique, le ralentissement d'hydrolyse du ramipril n'entraîne cependant pas de diminution des concentrations plasmatiques du ramiprilate. Le ralentissement de la transformation du ramipril en ramiprilate entraîne néanmoins un ralentissement d'élimination de ce dernier (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Grossesse

Il existe un passage du ramipril à travers le placenta (voir rubrique Grossesse et allaitement).