QLAIRA Comprimé pelliculé Boîte de 3 Plaquettes de 28

Contraception orale.

Mode d'utilisation de Qlaira ?

Les comprimés doivent être pris chaque jour, au même moment de la journée, éventuellement avec un peu de liquide, en respectant l'ordre indiqué sur la plaquette.

La prise des comprimés doit se faire de façon continue. Prendre un comprimé, dans l'ordre, pendant 28 jours consécutifs.

Entamer une nouvelle plaquette le jour suivant la prise du dernier comprimé de la plaquette précédente. Une hémorragie de privation débute généralement lors de la prise des derniers comprimés de la plaquette et peut ne pas être terminée au moment d'entamer la plaquette suivante. Chez certaines femmes, le saignement peut débuter après la prise des premiers comprimés de la nouvelle plaquette.

Modalités d'instauration du traitement par Qlaira ?

·         Absence de contraception hormonale antérieure (le mois précédent):

La prise des comprimés doit commencer le 1er jour du cycle, c'est-à-dire le premier jour des règles.

·         Relais d'une autre méthode contraceptive estroprogestative (pilule contraceptive orale combinée / COC,  anneau vaginal ou patch transdermique) :

Prendre le 1er comprimé de QLAIRA le jour qui suit la prise du dernier comprimé estroprogestatif actif (dernier comprimé contenant les substances actives) de la contraception précédente. En cas de relais d'un anneau vaginal ou d'un patch transdermique, prendre le 1er comprimé de QLAIRA le jour du retrait.

·         Relais d'une contraception progestative seule (pilule progestative seule, forme injectable, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU) contenant un progestatif :

Chez une femme, le relais peut se faire :

o                    à tout moment du cycle, s'il s'agit d'une pilule progestative seule,

o        le jour du retrait, s'il s'agit d'un implant ou d'un SIU,

o        ou le jour prévu pour l'injection suivante, s'il s'agit d'une forme injectable.

Dans tous ces cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 9 premiers jours de prise de QLAIRA.

·         Après une interruption de grossesse du premier trimestre :

Il est possible de commencer QLAIRA immédiatement et dans ce cas, il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode de contraception complémentaire.

·         Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre :

Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception qu'après 21 à 28 jours. Si cette contraception est démarrée plus tardivement, il leur sera recommandé d'utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 9 premiers jours de prise des comprimés. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début de la prise du contraceptif oral estroprogestatif ou d'attendre le retour des règles.

Concernant l'allaitement, voir rubrique Grossesse et allaitement.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés :

L'oubli des comprimés placebo (blancs) n'a pas de réelle importance. Cependant, les comprimés oubliés doivent être jetés pour éviter toute prolongation non intentionnelle de l'intervalle entre les prises de comprimés actifs.

Les conseils suivants s'appliquent uniquement en cas d'oubli de comprimés actifs :

Un retard de moins de 12 heures dans la prise d'un comprimé ne modifie pas l'efficacité contraceptive. Il sera conseillé aux femmes de prendre le comprimé oublié dès que cet oubli est constaté ; la prise des comprimés suivants s'effectuant à l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 12 heures, la sécurité contraceptive peut être diminuée. La patiente doit alors prendre le comprimé oublié dès qu'elle s'en aperçoit, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Elle poursuivra ensuite le traitement à l'heure habituelle.

Selon le jour du cycle où le comprimé a été oublié (voir les détails dans le tableau ci-dessous), des mesures contraceptives complémentaires (par exemple, une contraception mécanique de type préservatif) doivent être utilisées.

La patiente ne doit pas prendre plus de deux comprimés le même jour.

Si elle a oublié d'entamer une nouvelle plaquette ou si elle a oublié un ou plusieurs comprimés entre le 3^ème et le 9^ème jour de la plaquette, il se peut qu'elle soit déjà enceinte (à condition qu'elle ait eu des rapports sexuels dans les 7 jours précédant l'oubli). Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimés actifs oubliés (entre le 3^ème et le 24^ème jour) est important et que l'oubli est proche de la prise des comprimés placebos.

En cas d'oubli de comprimés, l'absence d'hémorragie de privation à la fin de la plaquette/au début de la nouvelle plaquette, devra faire rechercher une éventuelle grossesse.

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible chez les adolescentes de moins de 18 ans.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux.

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissements ou une diarrhée), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète ; des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements se produisent dans les 3-4 heures qui suivent la prise d'un comprimé actif, le comprimé suivant doit être pris en remplacement dès que possible. Ce comprimé doit être pris si possible dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de prise.

Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que celles données pour les oublis de comprimés doivent s'appliquer (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise des comprimés, elle devra prendre le(s) comprimé(s) correspondant(s) nécessaire(s) d'une autre plaquette.

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et Estrogènes, préparations séquentielles

Code ATC : G03AB

Dans les études cliniques effectuées avec QLAIRA dans l'Union Européenne et aux USA/Canada les indices de Pearl suivants ont été calculés :

Indice de Pearl (18 – 50 ans)

Echec de la méthode : 0,42 (limite supérieure 95% CI 0,77)

Echec de la patiente + échec de la méthode : 0,79 (limite supérieure 95% CI 1,23)

Indice de Pearl (18 – 35 ans)

Echec de la méthode : 0,51 (limite supérieure 95% CI 0,97)

Echec de la patiente + échec de la méthode : 1,01 (limite supérieure 95% CI 1,59)

L'effet contraceptif des estroprogestatifs repose sur l'interaction de différents facteurs, les plus importants étant l'inhibition de l'ovulation, les modifications des sécrétions cervicales et de l'endomètre.

L'estrogène contenu dans QLAIRA est le valérate d'estradiol, un ester du 17ß-estradiol humain naturel (1 mg de valérate d'estradiol correspond à 0,76 mg 17β-estradiol. Cet estrogène diffère des estrogènes que sont l'éthinylestradiol ou de sa prodrogue, le mestranol utilisés dans d'autres pilules estroprogestatives par l'absence d'un groupement éthinyle en position 17 alpha.

Le diénogest est un dérivé de nortestostérone doté d'effets non pas androgéniques mais plutôt anti-androgéniques équivalent à environ un tiers de celle de l'acétate de cyprotérone. Le diénogest se lie au récepteur de la progestérone de l'utérus humain avec seulement 10% d'affinité relative à la progestérone. Malgré sa faible affinité pour les récepteurs à la progestérone, le diénogest a un effet progestatif puissant in vivo. Le diénogest n'a aucune activité androgénique, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significative in vivo. 

L'état histologique de l'endomètre a été examiné chez un sous-groupe de patientes (n=218), lors d'un essai clinique, après 20 cycles de traitement. Aucune anomalie n'a été notée.

·         Diénogest

Absorption

Administré par voie orale, l'absorption du diénogest est rapide et presque complète. Le pic de concentration sérique de 90,5 ng/ml est atteint environ 1 heure après administration orale du comprimé de QLAIRA contenant 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest. La biodisponibilité est d'environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest sont proportionnelles à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.

La prise concomitante d'aliments ne présente aucun effet clinique significatif sur le taux et le degré d'absorption du diénogest.

Distribution

Une partie relativement importante des 10 % de diénogest en circulation se trouve sous forme libre, tandis que les 90 % restants environ sont liés de façon non spécifique à l'albumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques que sont la SHBG et la transcortine. Le volume de distribution à l'équilibre (V_d,éq.) du diénogest est de 46 l après administration intraveineuse de 85 Âµg de ³H-diénogest.

Métabolisme

Le diénogest est presque intégralement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), principalement par le CYP3A4. Les métabolites pharmacologiquement inactifs sont rapidement excrétés, si bien que le diénogest constitue la fraction majeure dans le plasma, comptant pour environ 50% des composés dérivés circulants du diénogest. La clairance totale, après administration intraveineuse de ³H-diénogest, a été évaluée à 5,1 l/h.

Élimination

La demi-vie plasmatique du diénogest est d'environ 11 heures. Le diénogest subit un métabolisme intense et seulement 1% du médicament est excrété sans modification. Le ratio d'excrétion urinaire/fécale est de 3/1 environ après administration orale de 0,1 mg/kg. Après administration orale, 42 % de la dose sont éliminés dans les 24 premières heures et 63 % dans les 6 jours, par excrétion rénale. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines et les selles en l'espace de 6 jours.

Conditions à l'état d'équilibre

Les taux de SHBG n'ont pas d'incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest. L'équilibre est atteint au bout de 3 jours à posologie constante (3 mg de diénogest associés à 2 mg de valérate d'estradiol). Les concentrations sériques minimales, maximales et moyennes à l'équilibre sont respectivement de 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml et 33,7 ng/ml. Le rapport d'accumulation moyen pour l'ASC (0-24 h) a été évalué à 1,24.

·         Valérate d'estradiol

Absorption

Après administration orale, le valérate d'estradiol est absorbé en totalité. Un clivage donnant de l'estradiol et de l'acide valérique se produit lors de l'absorption par la muqueuse intestinale ou au cours du premier passage hépatique. De ce processus résulte l'estradiol et ses métabolites, l'estrone et l'estriol. Les concentrations sériques maximales de 70,6 pg/ml d'estradiol sont atteintes 1,5 Ã  12 heures après ingestion unique d'un comprimé contenant 3 mg de valérate d'estradiol au Jour 1.

Métabolisme

L'acide valérique est métabolisé très rapidement. Après administration orale, 3 % environ de la dose se trouvent directement biodisponibles sous forme d'estradiol. L'estradiol est très largement soumis à l'effet du premier passage et une partie considérable de la dose administrée est déjà métabolisée par la muqueuse gastro-intestinale. Si l'on ajoute à cela la biotransformation hépatique présystémique, 95 % environ de la dose administrée par voie orale est métabolisée avant d'atteindre la circulation systémique. Les principaux métabolites sont l'estrone, le sulfate d'estrone et le glucuronide d'estrone.

Distribution

Dans le sérum, l'estradiol est lié à 38 % avec la SHBG, à 60 % avec l'albumine et les 2-3 % restants sont en circulation sous forme libre. L'estradiol peut avoir un léger effet inducteur, en fonction de la dose, sur les concentrations sériques de la SHBG. Au 21^ème jour du cycle de traitement, le taux de SHBG a atteint 148 % environ du taux initial, puis il est redescendu à 141 % environ du taux initial au 28^ème jour (fin de la phase placebo). Un volume de distribution apparent d'environ 1,2 l/kg a été observé après administration IV.

Élimination

La demi-vie plasmatique de l'estradiol en circulation est d'environ 90 min. Après administration orale, la situation est toutefois différente. En raison de la quantité importante de sulfate et de glucuronide d'estrogène en circulation, et du fait du cycle entéro-hépatique, la demi-vie finale de l'estradiol après administration orale est un paramètre composite qui dépend de tous ces processus et se situe dans une plage de 13 à 20 h environ.

L'estradiol et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines, et seuls 10 % environ dans les selles.

Conditions à l'état d'équilibre

Les taux de SHBG ont une influence sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l'estradiol. Chez la jeune femme, le taux d'estradiol plasmatique est une valeur composite intégrant l'estradiol endogène et l'estradiol généré par QLAIRA. Pendant la phase de traitement par 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériques maximale et moyenne de l'estradiol à l'équilibre sont respectivement de 66,0 pg/ml et 51,6 pg/ml. Les concentrations minimales de l'estradiol se maintiennent à un niveau stable pendant la totalité des 28 jours du cycle, sur une plage de 28,7 pg/ml à 64,7 pg/ml.

Populations spécifiques

Les caractéristiques pharmacocinétiques de QLAIRA n'ont pas été étudiées sur les patientes souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.