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Produit hospitalier PACLITAXEL AHCL 6 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 5 ml



Générique du TAXOL 6MG/ML PERF FL 5ML, groupe générique PACLITAXEL
Utilisation et Propriétés Précautions D'emploi Votre Médicament

Paclitaxel ahcl 6 mg ml : Contre-indications


Le paclitaxel est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à l'un des excipients, en particulier l'huile de ricin polyoxyéthylée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). 

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement), et ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un nombre initial de neutrophiles < 1500/mm³ (< 1000/mm³ pour les patients atteints du SK). 

Dans le SK, le paclitaxel est également contre-indiqué chez les patients présentant de façon concomitante des infections graves non contrôlées.


Paclitaxel ahcl 6 mg ml : Mises en garde et précautions d'emploi


Le paclitaxel doit être administré sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des produits de chimiothérapie anticancéreuse. Un équipement de soutien approprié doit être disponible en raison de la possibilité de survenue de réactions d'hypersensibilité significatives. Les patients doivent recevoir un traitement préalable par des corticoïdes, des antihistamines et des antagonistes de H2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine lorsqu'il est utilisé en association avec celui-ci (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des réactions d'hypersensibilité significative caractérisées par une dyspnée et une hypotension nécessitant un traitement, un angioedème et une urticaire généralisée, se sont produites chez < 1 % des patients recevant du paclitaxel après un traitement préalable adéquat. Ces réactions font probablement intervenir l'histamine. En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, la perfusion de paclitaxel doit être immédiatement interrompue, et il convient d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réintroduire ce médicament chez ce patient.

La myélosuppression (principalement, une neutropénie) est la toxicité dose-limitante. Une surveilance fréquente des numérations sanguines doit être instaurée. Les patients ne doivent pas recevoir un nouveau cycle de traitement tant que le nombre de neutrophiles n'est pas redevenu ≥ 1500/mm3 (≥ 1000/mm3 pour les patients souffrant du SK) et tant que le nombre de plaquettes n'est pas redevenu ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients souffrant du SK). Lors d'une étude clinique réalisée chez des patients atteints du SK, la majorité des patients recevait le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF).

Les patients insuffisants hépatiques peuvent présenter un risque accru de toxicité, en particulier de myélosuppression de Grade 3-4. Rien ne suggère que la toxicité du paclitaxel soit augmentée lorsque celui-ci est administré dans une perfusion de 3 heures à des patients dont la fonction hépatique est légèrement anormale. Lorsque le paclitaxel est administré dans une perfusion de plus longue durée, une augmentation de la myélosuppression peut être observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de mettre en évidence la possibilité d'une myélosuppression profonde (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il n'y a pas suffisamment de données pour recommander des modifications posologiques chez les patients présentant des insuffisances hépatiques légères à modérées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Il n'y a pas de données pour les patients présentant initialement une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Des anomalies sévères de la conduction cardiaque ont été rapportées rarement avec le paclitaxel en monothérapie. Il convient d'administrer un traitement approprié et de procéder à un monitorage cardiaque continu pendant les cycles de traitement consécutifs par le paclitaxel si les patients développent des anomalies significatives de la conduction pendant l'administration du paclitaxel. Une hypotension, une hypertension et une bradycardie ont été observées pendant l'administration du paclitaxel; les patients sont normalement asymptomatiques et ne nécessitent généralement pas de traitement. Une surveillance fréquente des signes vitaux est recommandée, en particulier pendant la première heure de perfusion du paclitaxel. Les effets cardiovasculaires sévères ont été observés plus fréquemment chez les patients souffrant de CBNPC que chez les patientes souffrant d'un cancer du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé lors de l'étude clinique réalisée chez des patients atteints du SIDA et présentant un SK.

Lorsque le paclitaxel est utilisé en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement initial du cancer du sein métastatique, il convient de prêter une attention particulière au monitorage de la fonction cardiaque. Les examens cardiaques suivants doivent être initialement réalisés lorsque les patients sont candidats au traitement par le paclitaxel dans le cadre de ces associations: prise des antécédents, examen physique, ECG, échocardiogramme, et/ou angiographie multiplane (MUGA). La fonction cardiaque doit continuer à être surveillée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). Cette surveillance pourra aider à identifier les patients chez qui il apparaît un dysfonctionnement cardiaque et les médecins traitants devront évaluer avec précaution la dose cumulée (mg/m2) d'anthracycline administrée lors de la prise de décisions concernant la fréquence des évaluations de la fonction ventriculaire. Lorsque les examens révèlent une détérioration de la fonction cardiaque, même en l'absence de symptômes, les médecins traitants devront évaluer soigneusement les bénéfices cliniques de la poursuite du traitement par rapport à la possibilité de production de dommages cardiaques, y compris de dommages potentiellement irréversibles. Si le traitement continue à être administré, la surveillance de la fonction cardiaque devra être plus fréquente (par exemple, tous les 1-2 cycles). Pour plus d'informations, voir le Résumé des caractéristiques du produit d'Herceptin ou de la doxorubicine.

Bien que la neuropathie périphérique soit fréquemment observée, il est rare de voir apparaître des symptômes sévères. Dans les cas sévères, une diminution de 20 % de la dose (25 % pour les patients souffrant du SK) est recommandée pour tous les cycles de traitement consécutifs par le paclitaxel. Chez les patients souffrant du CBNPC et chez les patientes souffrant du cancer de l'ovaire, l'administration du paclitaxel dans une perfusion de trois heures en association avec le cisplatine a entraîné une plus grande incidence de neurotoxicité sévère que l'administration du paclitaxel ou du cyclophosphamide en monothérapie, suivie de l'administration du cisplatine.

Des réactions tissulaires sévères ont été observées après une administration intra-artérielle lors d'études animales ayant évalué la tolérance locale; il convient donc d'user d'une prudence extrême de manière à éviter toute administration intra-artérielle du paclitaxel.

Le paclitaxel en association avec la radiothérapie du poumon, quel que soit l'ordre chronologique de ces traitements, peut contribuer à l'apparition d'une pneumopathie interstitielle.

Etant donné que le PACLITAXEL solution à diluer pour perfusion contient de l'éthanol (391 mg/ml), il convient de prendre en compte les effets potentiels de celui-ci sur le SNC et sur d'autres systèmes.

Le PACLITAXEL solution à diluer pour perfusion contient de l'huile de ricin polyoxyléthylénée qui peut entraîner des réactions allergiques sévères.

De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, y compris chez des patients qui n'ont pas été traités de façon concomitante par des antibiotiques. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel de cas de diarrhées sévères ou persistantes survenant pendant ou peu après le traitement par le paclitaxel.

Chez les patients souffrant du SK, les cas de mucosite sévère sont rares. Si des réactions sévères se manifestent, la dose de paclitaxel doit être diminuée de 25 %.

Le paclitaxel s'est avéré tératogène, embryotoxique et mutagène dans un grand nombre de systèmes expérimentaux.

Par conséquent, les patients sexuellement actifs des deux sexes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu'à six mois après la fin du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement). La contraception hormonale est contre-indiquée dans les cas de tumeurs à récepteurs hormonaux positifs.


Paclitaxel ahcl 6 mg ml : Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions


Le schéma d'administration du paclitaxel recommandé pour la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire consiste à administrer le paclitaxel avant le cisplatine. Lorsque le paclitaxel est administré avant le cisplatine, le profil de tolérance du paclitaxel correspond à celui de la monothérapie. Lorsque le paclitaxel était administré après le cisplatine, les patientes présentaient une myélosuppression bien plus profonde et une diminution d'environ 20% de la clairance du paclitaxel. Les patientes traitées par le paclitaxel et le cisplatine peuvent présenter un risque accru d'insuffisance rénale par comparaison au cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Étant donné que l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être diminuée lorsque le paclitaxel et la doxorubicine sont administrés de façon plus rapprochée dans le temps, lorsqu'il est utilisé pour le traitement initial du cancer du sein métastatique, le paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé, en partie, par les isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les études cliniques ont démontré que le métabolisme du paclitaxel en 6α-hydroxypaclitaxel, faisant intervenir l'isoenzyme CYP2C8, constitue la voie métabolique majeure chez l'homme. L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant connu de CYP3A4, n'inhibe pas l'élimination du paclitaxel chez les patients, par conséquent, ces deux médicaments peuvent être administrés ensemble sans avoir besoin d'ajuster la posologie. Les autres données sur les interactions médicamenteuses potentielles entre le paclitaxel et d'autres substrats/inhibiteurs de CYP3A4 sont limitées. Par conséquent, la prudence est conseillée lors de l'administration du paclitaxel de façon concomitante avec des médicaments connus pour inhiber (par exemple, l'érythromycine, la fluoxétine, le gemfibrozil) ou induire (par exemple, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, l'éfavirenz, la névirapine) soit le CYP2C8 soit le CYP3A4.

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par un traitement préalable par la cimétidine.

Des études menées chez des patients souffrant du SK, qui prenaient plusieurs médicaments de façon concomitante, suggèrent que la clairance systémique du paclitaxel était significativement inférieure en présence de nelfinavir et de ritonavir, mais pas d'indinavir. On ne dispose pas de suffisamment d'informations à propos des interactions avec d'autres inhibiteurs de protéases. Par conséquent, le paclitaxel doit être administré avec prudence aux patients recevant un traitement concomitant à base d'inhibiteurs de protéases.


Paclitaxel : Grossesse et allaitement


Grossesse

On dispose de données très limitées sur l'utilisation du paclitaxel pendant la grossesse chez l'être humain. Il est soupçonné que le paclitaxel entraîne des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Il a été montré que le paclitaxel est à la fois embryotoxique et foetotoxique chez le lapin, et qu'il diminue la fertilité chez le rat. Comme les autres médicaments cytotoxiques, le paclitaxel peut être nocif pour le foetus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Par conséquent, le paclitaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela est clairement nécessaire. De même, le paclitaxel ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace, sauf si l'état clinique de celles-ci nécessite un traitement par le paclitaxel.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le paclitaxel et jusqu'à 6 mois après avoir reçu ce traitement.

Il doit être conseillé aux patients du sexe masculin traités par le paclitaxel de ne pas concevoir un enfant pendant le traitement et jusqu'à six mois après le traitement.

Allaitement

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). On ne sait pas si le paclitaxel est sécrété dans le lait maternel humain. Les études réalisées chez l'animal ont montré un transfert du paclitaxel dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement.

Fécondité

Le paclitaxel a induit une stérilité chez des rats mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pertinence de cette observation pour l'homme est inconnue. Il doit être conseillé aux patients du sexe masculin de se renseigner à propos de la cryo-conservation du sperme avant le traitement par le paclitaxel du fait de la possibilité de stérilité irréversible.


Paclitaxel : Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines


Le paclitaxel n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En revanche, il convient de noter que cette formulation contient de l'alcool (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Composition).

L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée en raison de la teneur en alcool de ce médicament.


Paclitaxel ahcl 6 mg ml : Effets indésirables


Sauf indication du contraire, la discussion ci-après se rapporte à la base de données globale en matière de tolérance chez 812 patients qui présentaient des tumeurs solides et qui étaient traités par du paclitaxel en monothérapie lors d'études cliniques. La population souffrant du SK étant très spécifique, un chapitre spécial, basé sur une étude clinique ayant recruté 107 patients, lui est consacré à la fin de cette partie.

La fréquence et la sévérité des effets indésirables, sauf indication contraire, sont en général similaires entre les patients recevant le paclitaxel pour le traitement du CBNPC, du cancer de l'ovaire ou du cancer du sein. Aucune des toxicités observées n'était clairrement influencée par l'âge du ou de la patient(e).

Une réaction d'hypersensibilité significative à l'issue potentiellement fatale (définie par une hypotension nécessitant un traitement, un angioedème, une détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, ou une urticaire généralisée) s'est produite chez deux (< 1 %) patients. Trente quatre pour cent des patients (soit 17 % de tous les cycles de traitement) ont présenté des réactions d'hypersensibilité mineures. Ces réactions mineures, principalement, des bouffées vasomotrices et un rash, n'ont pas nécessité d'intervention thérapeutique et n'ont pas exigé l'arrêt du traitement par le paclitaxel.

L'effet indésirable significatif le plus fréquent était la myélosuppression. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) s'est produite chez 28 % des patients, mais elle n'était pas associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. Trois pour cent des patients avaient un nadir de numération plaquettaire < 50 000/mm3 en une occasion au moins pendant l'étude. Une anémie a été observée chez 64 % des patients, mais elle était sévère (Hb < 5 mmol/l) chez 6 % seulement des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est liée à la concentration initiale d'hémoglobine.

La neurotoxicité, et principalement, la neurotoxicité périphérique, semblait être plus fréquente et plus sévère avec une perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, sévère chez 15 %) qu'avec une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25 % de neuropathie périphérique, sévère chez 3 %) lorsque le paclitaxel était associé au cisplatine. Chez les patients souffrant de CB NPC et chez les patientes souffrant du cancer de l'ovaire qui reçoivent une perfusion de paclitaxel sur 3 heures, suivie d'une perfusion de cisplatine, on note une augmentation apparente de l'incidence de la neurotoxicité sévère. La neuropathie périphérique peut survenir après le premier cycle de traitement et peut s'aggraver avec les expositions successives au paclitaxel. La neuropathie périphérique était la raison de l'arrêt du traitement par le paclitaxel dans quelques cas. Les symptômes sensoriels se sont en général améliorés ou ont disparu dans les quelques mois suivant l'arrêt du paclitaxel. Les neuropathies préexistantes résultant des traitements antérieurs ne constituent pas une contre-indication au traitement par le paclitaxel.

60 % des patients ont été affectés par une arthralgie ou une myalgie, qui était sévère chez 13 % des patients.

Les réactions au point d'injection pendant l'administration intraveineuse peuvent entraîner de façon localisée: oedème, douleur, érythème et induration; rarement, une extravasation peut entraîner une cellulalgie. Une mue et/ou desquamation cutanée a été rapportée, parfois liée à une extravasation. Une décoloration cutanée peut aussi se produire. De rares cas de récidive de réactions cutanées en un site d'extravasation antérieure après administration de paclitaxel en un site différent, c.-à-d. un phénomène de « rappel », ont été rapportés. On ne connaît pas à l'heure actuelle de traitement spécifique pour les réactions d'extravasation.

Le tableau ci-dessous énumère les effets indésirables liés à l'administration du paclitaxel en monothérapie dans une perfusion de trois heures dans le traitement du cancer métastatique (812 patients traités lors des études cliniques) et tels que rapportés lors de la pharmacovigilance* postérieure à la commercialisation du paclitaxel.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie à l'aide de la convention ci-après:

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent ( ≥1/100, < 1/10); peu fréquent ( ≥1/1000, < 1/100); rare ( ≥1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations:

Très fréquent: infection (principalement des infections des voies urinaires et des voies respiratoires supérieures), avec quelques cas d'évolution fatale
Peu fréquent: choc septique
Rare*: sepsie, péritonite, pneumonie

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Très fréquent: myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, saignement

Rare*: neutropénie fébrile
Très rare*: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique

Affections du système immunitaire:

Très fréquent: réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices et rash)
Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité significatives nécessitant un traitement (par ex., hypotension, oedème angioneurotique, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleur dorsale, douleur thoracique, tachycardie, douleur abdominale, douleur dans les extrémités, diaphorèse et hypertension)
Rare*: réactions anaphylactiques
Très rare*: choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la anorexie nutrition:

Très rare*: anorexie

Affections psychiatriques:

Très rare*: état de confusion

Affections du système nerveux:

Très fréquent: neurotoxicité (principalement: neuropathie périphérique)
Rare*: neuropathie motrice (avec faiblesse distale mineure consécutive)
Très rare*: crises tonicocloniques, neuropathie autonome (entraînant un iléus paralytique et une hypotension orthostatique), encéphalopathie, convulsions, étourdissement, ataxie, céphalées

Affections oculaires:

Très rare*: troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotomes scintillants), en particulier chez les patients qui ont reçu des doses plus fortes que celles recommandées

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

Très rare*: perte de l'audition, ototoxicité, acouphène, vertige

Affections cardiaques:

Fréquent: bradycardie
Peu fréquent: infarctus du myocarde, bloc AV et syncope, cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminisme
Très rare*: fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire

Affections vasculaires:

Très fréquent: hypotension
Peu fréquent: thrombose, hypertension, thrombophlébite
Très rare*: choc

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Rare*: insuffisance respiratoire, embolie pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, dyspnée, épanchement pleural
Très rare*: toux

Affections gastro-intestinales:

Très fréquent: diarrhée, vomissements, nausées, inflammation des muqueuses
Rare*: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite
Très rare*: thrombose mésentérique, colite pseudomembraneuse, colite neutropénique, ascite, oesophagite, constipation

Affections hépatobiliaires:

Très rare*: nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (à issue parfois fatale dans les deux cas)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Très fréquent: alopécie
Fréquent: changements transitoires et légers au niveau des ongles et de la peau
Rare*: prurit, rash, érythème
Très rare*: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, érythème multiforme, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent porter une protection solaire sur les mains et les pieds)

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

Très fréquent: arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquent: réactions au point d'injection (notamment oedème localisé, douleur, érythème, induration, rarement, l'extravasation peut entraîner une cellulalgie, fibrose cutanée et nécrose cutanée)
Rare*: pyrexie, déshydratation, asthénie, oedème, malaise

Investigations:

Fréquent: élévation sévère de l'ASAT (SGOT), élévation sévère de la phosphatase alcaline
Peu fréquent: élévation sévère de la bilirubine
Rare*: augmentation de la créatininémie

Les patientes souffrant d'un cancer du sein qui ont reçu du paclitaxel à titre de traitement adjuvant après AC ont présenté davantage de toxicités neurosensorielles, de réactions d'hypersensibilité, d'arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvre, nausées/vomissements et diarrhées que les patientes qui avaient reçu AC seul. En revanche, la fréquence de ces événements correspondait à ce qui avait été observé lorsque le paclitaxel était utilisé en monothérapie, tel que rapporté ci-dessus.

Association thérapeutique

La discussion ci-après se rapporte à deux grandes études portant sur la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine: plus de 1050 patientes); deux études de phase III dans le traitement de première intention du cancer du sein métastatique: une étude évaluant l'association avec la doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine: 267 patientes), une autre évaluant l'association avec le trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et deux études de phase III portant sur le traitement du CBNPC avancé (paclitaxel + cisplatine: plus de 360 patients) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Lorsque le traitement était administré dans une perfusion de trois heures pour la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, les cas de neurotoxicité, d'arthralgie/de myalgie et d'hypersensibilité étaient plus fréquents et plus sévères chez les patientes traitées par le paclitaxel suivi par le cisplatine que chez les patientes traitées par le cyclophosphamide suivi par le cisplatine. La myélosuppression était moins fréquente et moins sévère avec le paclitaxel administré dans une perfusion de trois heures préalable à l'administration du cisplatine, par rapport au cyclophosphamide suivi par le cisplatine.

Pour la chimiothérapie de première intention du cancer du sein métastatique, les cas de neutropénie, anémie, neuropathie périphérique, arthralgie/myalgie, asthénie, fièvre et diarrhée étaient plus fréquents et plus sévères lorsque le paclitaxel (220 mg/m2) était administré dans une perfusion de 3 heures, 24 heures après la doxorubicine (50 mg/m2) par comparaison au traitement FAC standard (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Les nausées et les vomissements semblaient être moins fréquents et moins sévères avec le schéma paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicine (50 mg/m2) par comparaison au schéma FAC standard. L'utilisation de cortocoïdes peut avoir contribué à la fréquence inférieure et à la moindre sévérité des nausées et vomissements dans le bras de traitement paclitaxel/doxorubicine.

Lorsque le paclitaxel était administré dans une perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab pour le traitement de première intention des patientes souffrant de cancer du sein métastatique, les événements ci-après (qu'ils aient été liés au paclitaxel ou au trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec le paclitaxel en monothérapie: insuffisance cardiaque (8 % vs. 1 %), infection (46 % vs. 27 %), frissons (42 % vs. 4 %), fièvre (47 % vs. 23 %), toux (42 % vs. 22 %), rash (39 % vs. 18 %), arthralgie (37 % vs. 21 %), tachycardie (12 % vs. 4 %), diarrhée (45 % vs. 30 %), hypertonie (11 % vs. 3 %), épistaxis (18 % vs. 4 %), acné (11 % vs. 3 %), herpès simplex (12 % vs. 3 %), blessure accidentelle (13 % vs. 3 %), insomnie (25 % vs. 13 %), rhinite (22 % vs. 5 %), sinusite (21 % vs. 7 %), et réaction au point d'injection (7 % vs. 1 %).

Certaines de ces différences de fréquence pourraient être dues au plus grand nombre et à la durée plus longue des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab par rapport au paclitaxel en monothérapie. Des effets sévères ont été rapportés avec des fréquences simimlaires pour l'association paclitaxel/trastuzumab et pour le paclitaxel en monothérapie.

Lorsque la doxorubicine était administrée en association avec le paclitaxel dans le cancer du sein métastatique, des anomalies de la contraction cardiaque ( ≥ 20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15 % des patientes vs. 10 % avec le schéma standard à base de FAC. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez < 1 % des patientes dans les bras de traitement par paclitaxel/doxorubicine et par le schéma FAC standard. L'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patientes précédemment traitées par des anthracyclines a entraîné une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque par comparaison aux patientes tratées par le paclitaxel en monothérapie (Classe NYHA I/II 10 % vs. 0 %; Classe NYHA III/IV 2 % vs. 1 %) et était rarement associée à un décès (voir le Résumé des caractéristiques du produit du trastuzumab). Dans tous les cas, à l'exception de ces très rares cas, les patientes répondaient à un traitement médical approprié.

Des cas de poumon radiothérapique ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie concomitante.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Une étude clinique ayant recruté 107 patients a montré que, à l'exception des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont en général similaires entre les patients souffrant du SK et les patients traités par le paclitaxel en monothérapie pour d'autres types de tumeurs solides.

Affections hématologiques et du système lymphatique: la myélosuppression était la principale toxicité dose-limitante. La neutropénie est la toxicité hématologique la plus importante. Pendant le premier cycle de traitement, une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observée chez 20 % des patients. Pendant toute la période de traitement, une neutropénie sévère a été observée chez 39 % des patients. Cette neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41 % des patients et pendant 30 à 35 jours chez 8 % des patients. Elle a été résolue en 35 jours chez tous les patients qui ont été suivis. L'incidence de la neutropénie de Grade 4 durant ≥ 7 jours était de 22 %.

Une fièvre neutropénique liée au paclitaxel a été rapportée chez 14 % des patients et lors d'1,3 % des cycles de traitement. Lors de l'administration du paclitaxel, 3 (2,8 %) épisodes septiques liés au médicament se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients, et était sévère (< 50 000 cellules/mm3) chez 9 % des patients. 14 % seulement des patients ont présenté une baisse du nombre de plaquettes < 75 000 cellules/mm3, au moins une fois pendant le traitement. Des épisodes hémorragiques liés au paclitaxel ont été rapportés chez < 3 % des patients, mais ces épisodes étaient localisés.

Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients et était sévère (Hb < 8 g/dl) chez 10 % des patients. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21 % des patients.

Affections hépatobiliaires: parmi les patients (> 50 % sous inhibiteurs de protéases) ayant une fonction hépatique initiale normale, 28 %, 43 % et 44 % ont présenté des élévations des taux de bilirubine, de phosphatase alcaline et d'ASAT (SGOT), respectivement. Pour chacun de ces paramètres, les augmentations étaient importantes dans 1 % des cas.


Paclitaxel ahcl 6 mg ml : Surdosage


Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par le paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Le traitement doit être dirigé contre les toxicités principales anticipées, à savoir la myélosuppression, la neurotoxicité périphérique et la mucosite.


Paclitaxel : Données de sécurité précliniques


Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. En revanche, selon la littérature publiée, le paclitaxel est un agent carcinogène et génotoxique puissant aux doses cliniques, du fait de son mode d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est avéré mutagène lors d'essais réalisés à l'aide de systèmes mammifères aussin bien in vitro qu'in vivo.

Il a également été montré que le paclitaxel est embryotoxique et foetotoxique chez le lapin, et qu'il réduisait la fertilité chez le rat.

Un effet indésirable a été observé sur les organes reproducteurs mâles à faibles doses, et une diminution de la fertilité mâle et femelle a été observée à des doses toxiques. La toxicité embryo-foetale, telle qu'indiquée par la mortalité intra-utérine, l'augmentation des résorptions et l'augmentation du nombre de morts foetales, a été observée à des doses toxiques pour la mère chez le rat et le lapin. Chez le lapin, des effets tératogènes ont été observés à des doses inférieures aux doses toxiques pour la mère. Une sécrétion limitée du paclitaxel a été observée dans le lait de rates allaitantes. Le paclitaxel n'était pas mutagène, mais il a entraîné des aberrations chromosomiques in vitro et in vivo. Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Des effets neurotoxiques différés ont été observés en histopathologie après une administration répétée sans preuve, ou avec des preuves limitées de récupération.


Paclitaxel : Incompatibilités


Voie d'administration :   Voie intraveineuse
Principe(s) actif(s) :   Paclitaxel


Source RCP

Dans des récipients plastifiés au chlorure de polyvinyle (PVC), l'huile de ricin polyoxyéthylée peut entraîner un relargage du DEHP (di-(2-éthylhexyl)phthalate) en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, la conservation et l'administration du paclitaxel dilué doivent être réalisés à l'aide d'équipement ne contenant pas de PVC.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :  solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%, solution injectable de glucose à 5%, mélange de solution injectable de glucose à 5% et de chlorure de sodium à 0,9%, solution de Ringer injectable contenant du glucose à 5%.


Sources littérature internationale

Hydroxyzine
Le mélange des solutions de chlorhydrate d'hydroxyzine et de paclitaxel, diluées respectivement à 4 et 1,2 mg/ml dans une solution de glucose 5 %, administrées à l'aide d'un système d'injection en Y (mélange : 1/1), est incompatible. Le voile normalement présenté par le paclitaxel décroît en 4 heures à 22°C.
Réf. : King Guide To Parenteral Admixtures. 2006.
Trissel LA, Martinez JF. Turbidimetric assessment of the compatibility of taxol 42 drugs during simulated Y-site injection. Am J Hosp Pharm 1993 ; 50 : 300-4.

Méthylprednisolone
Incompatibilité variable dans le temps : Le mélange des solutions de succinate de méthylprednisolone sodique et de paclitaxel, diluées respectivement à 5 et 1,2 mg/ml dans une solution de glucose 5 %, administrées à l'aide d'un système d'injection en Y (mélange : 1/1), est compatible pendant 4 heures. Au-delà, une légère turbidité due au surfactant apparaît en 4 heures à 22°C.
Réf. : King Guide To Parenteral Admixtures. 2006.
Trissel LA, Martinez JF. Turbidimetric assessment of the compatibility of taxol 42 drugs during simulated Y-site injection. Am J Hosp Pharm 1993 ; 50 : 300-4.

Mitoxantrone
Incompatibilité variable dans le temps : Le mélange des solutions de chlorhydrate de mitoxantrone (0,5 mg/ml) et de paclitaxel (1,2 mg/ml), diluées dans une solution de glucose 5 %, administrées à l'aide d'un système d'injection en Y (mélange : 1/1), est compatible pendant 4 heures. Au-delà, une légère turbidité due au surfactant apparaît en 4 heures à 22°C.
Réf. : King Guide To Parenteral Admixtures. 2006.
Trissel LA, Martinez JF. Turbidimetric assessment of the compatibility of taxol 42 drugs during simulated Y-site injection. Am J Hosp Pharm 1993 ; 50 : 300-4.

Amphotéricine B
Le mélange des solutions d'amphotéricine B et de paclitaxel, diluées respectivement à 0,6 mg/ml et 1,2 g/ml, dans une solution de glucose 5 %, administrées à l'aide d'un système d'injection en Y (mélange : 1/1), est incompatible. Un trouble apparaît immédiatement, augmentant en 4 heures à 22°C. suivi d'une séparation en 2 couches du mélange en 24 heures
Réf. : King Guide To Parenteral Admixtures. 2006.
Trissel LA, Martinez JF. Turbidimetric assessment of the compatibility of taxol 42 drugs during simulated Y-site injection. Am J Hosp Pharm 1993 ; 50 : 300-4.

Cisplatine
Le mélange des solutions de cisplatine et de paclitaxel, diluées respectivement à 1,2 mg/ml et 0,2 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium 0,9 %, est incompatible. Il est noté (dosage CLHP) des pertes de cisplatine de 10, 19 et 22 % après conservation à respectivement 4, 24 et 32°C.
Réf. : King Guide To Parenteral Admixtures 06/2008.
Zhang YP., Xu QA., Trissel LA. Gilbert DL., Martinez JF. Compatibility and stability of paclitaxel combined with cisplatin and with carboplatin in infusion solutions. Ann Pharmacother 1997 ; 31 : 1465-70.

Tous composants confondus
Cette spécialité est incompatible avec tout autre composant ou spécialité sauf, éventuellement, les composants ou spécialités dont la liste figure dans le chapitre incompatibilités

Doxorubicine liposomale
Le mélange des solutions de paclitaxel et de doxorubicine chlorhydrate sous une forme liposomale, diluées respectivement à 0,6 mg/ml et 0,4 mg/ml dans une solution de glucose 5 %, administrées à l'aide d'un système d'injection en Y (mélange : 1/1), est incompatible. Une augmentation de la turbidité se forme progressivement en 4 heures à 23°C.
Réf. : King Guide To Parenteral Admixtures. 2006.
Trissel LA, Gilbert DL., Martinez JF, et al. Compatibility of doxorubicine hydrochloride liposome injection with selected drugs during simulated Y-site administration. Am J Health-Syst Pharm 1997 ; 54 : 2708-13.

PVC modifié
Absence de référence bibliographique pour cette incompatibilité ; consulter les chapitres incompatibilités issus des RCP des deux spécialités

Chlorpromazine
Le mélange des solutions de chlorhydrate de chlorpromazine 2 mg/ml et de paclitaxel 1,2 mg/ml, diluées dans une solution de glucose 5 %, administrées à l'aide d'un système d'injection en Y (mélange : 1/1), est incompatible. Une légère turbidité due au surfactant apparaît en 4 heures à 22°C.
Réf. : King Guide To Parenteral Admixtures. 2006.
Trissel LA, Martinez JF. Turbidimetric assessment of the compatibility of taxol 42 drugs during simulated Y-site injection. Am J Hosp Pharm 1993 ; 50 : 300-4.

Paclitaxel Posologie et propriété Paclitaxel Posologie et propriété 2/3 Paclitaxel Prescription Paclitaxel Prescription
lexique santé


Anorexie : Absence totale d’appétit....
Hépatique : Qui se rapporte au foie....
Fibrillation : Petites contractions (ou trémulation) d’un muscle ...
Bronchodilatateur : Un bronchodilatateur est un agent médicamenteux permettant de ......
Histamine : Médiateur chimique synthétisé par certaine catégorie de globules ......
Anémie : Baisse du taux d’hémoglobine dans le sang......
Ventriculaire : Qui se rapporte à un ventricule....
Veine : Vaisseau sanguin acheminant le sang de la périphérie vers le cœur....
Symptôme : Un symptôme est un trouble ressenti (une douleur)......
Glucose : Le glucose est un sucre simple appartenant à la famille des glucides. ...
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Dernière date de mise à jour : 13 novembre 2013  

 

 

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