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Paclitaxel : Indications thérapeutiques
- Carcinome de l'ovaire :
. En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.
. En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patientes présentant un cancer métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.
- Carcinome du sein :
. PACLITAXEL TEVA est indiqué dans le traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein à nodosité positive suite au traitement par anthracycline et cyclophosphamide (traitement AC). Ce traitement adjuvant doit être considéré comme une alternative à la poursuite du traitement AC.
. PACLITAXEL TEVA est indiqué dans le traitement initial des cancers du sein localement avancés ou métastatiques en association soit avec une anthracycline, chez les patientes susceptibles d'être traitées avec une anthracycline, ou avec le trastuzumab, chez les patientes dont les tumeurs présentent une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance de l'épiderme humain (HER2) classée 3+ déterminée par immunohistochimie et chez lesquelles le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé (voir sections mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
. PACLITAXEL TEVA est aussi indiqué en monothérapie pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracyclines.
- Cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC) :
. PACLITAXEL TEVA, en association avec le cisplatine, est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.
. Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la section propriétés pharmacodynamiques.
- Sarcome de Kaposi lié au SIDA :
PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patients présentant un sarcome de Kaposi avancé lié au SIDA (SK) et déclarés en échec à un traitement antérieur à base d'anthracyclines liposomales.
Paclitaxel 6mg ml teva fl : Posologie et mode d'administration
Avant l'administration de PACLITAXEL TEVA, tous les patients doivent recevoir un traitement préventif associant corticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2.
Médicament : Posologie / Administration avant PACLITAXEL TEVA.
. Dexaméthasone : 20 mg par voie orale* ou IV / Par voie orale, environ 12 et 6 heures. Par voie IV : de 30 à 60 min.
. Diphénhydramine** : 50 mg IV / 30 à 60 minutes.
. Cimétidine : 300 mg IV / 30 à 60 minutes.
ou Ranitidine : 50 mg IV / 30 à 60 minutes.
*8-20 mg pour les patients atteints de SK.
**ou antihistaminique équivalent (ex : chlorphéniramine).
- PACLITAXEL TEVA doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre < = 0,22 µm (voir section instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
- Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire :
Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées : PACLITAXEL TEVA 175 mg/m² en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines ou PACLITAXEL TEVA 135 mg/m² en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir section propriétés pharmacodynamiques).
- Traitement de deuxième intention dans le cancer de l'ovaire :
La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
- Traitement adjuvant dans le cancer du sein :
La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pendant quatre cures, à la suite du traitement AC.
- Traitement de première intention du carcinome du sein :
. Lorsqu'il est utilisé en association avec la doxorubicine (50 mg/m²), PACLITAXEL TEVA doit être administré 24 h après la doxorubicine. La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 220 mg/m² administrés par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir sections interactions et propriétés pharmacodynamiques).
. Lors d'association avec le trastuzumab, la posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m² en administration intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir section propriétés pharmacodynamiques). La perfusion de PACLITAXEL TEVA peut commencer le jour suivant la première dose du trastuzumab ou immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (les détails de la posologie du trastuzumab figurent dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de trastuzumab).
- Traitement de deuxième intention du carcinome du sein :
La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
- Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC) :
La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
- Traitement du Sarcome de Kaposi lié au SIDA :
La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 100 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.
- Après la première cure, les doses de PACLITAXEL TEVA devront être ajustées selon la tolérance individuelle des patients.
- PACLITAXEL TEVA ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1500/mm3 (> = 1000/mm3 pour les patients atteints de SK) et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100000/mm3 (> = 75000/mm3 pour les patients atteints de SK).
- Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20% lors des cures suivantes (25% pour les patients atteints de SK) (voir section mises en garde et précautions d'emploi).
- Patients présentant une insuffisance hépatique :
Les informations disponibles ne permettent pas de recommander un ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir sections mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques). Le paclitaxel ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Paclitaxel 6mg ml teva fl : Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : AGENT CYTOTOXIQUE, code ATC : L01CD01.
- Le paclitaxel est un nouvel agent anti-microtubules ; il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire, et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
- En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m²/cisplatine 75 mg/m²). Dans l'essai lntergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m² pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou de comparateur. L'autre essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement paclitaxel (135 mg/m² pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec du paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgies/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.
- En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patientes présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18% comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque des décès de 19% (p = 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez des patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28% (IC95% : 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9% (IC95% : 0,78-1,07).
- Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures.
- On ne peut pas exclure sur la base de cette étude seule, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les deux bras (AC : 4 cures ; AC + paclitaxel : 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.
- Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m² après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,006). Les patientes traités par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7% (IC95% : 0,78-1,12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cette étude, les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23% (IC95% : 0,6-0,92). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive a été de 10% (IC95% : 0,7-1,11).
- En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.
- Dans la première étude (BMS CA 139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m²) suivi 24 h après par paclitaxel (220 mg/m² en perfusion de 3 h) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²), les deux traitements ayant été administrés toutes les 3 semaines pendant 8 cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à progression pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois ; p = 0,029). La médiane de survie était en faveur de paclitaxel/doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois ; p = 0,004). Dans le bras AT et FAC, 44% et 48% des patientes respectivement ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7% et 50% des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68% versus 55%). Les réponses complètes ont été constatées chez 19% des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8% des patientes dans le bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.
- Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel et de trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse planifiée de sous-groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines en traitement adjuvant.
- L'association de trastuzumab (4 mg/kg dose de charge puis 2 mg/kg/semaine) et paclitaxel (175 mg/m²) en perfusion de 3 heures toutes les 3 semaines a été comparée au paclitaxel (175 mg/m²) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les 3 semaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec surexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins 6 cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie.
- L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association trastuzumab/paclitaxel en ce qui concerne le temps jusqu'à progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41% versus 17%) et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul.
- Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association trastuzumab/paclitaxel (voir rubrique effets indésirables).
- Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m² a été évalué au cours de deux essais randomisés de phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu du paclitaxel). Dans l'un il était comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m², dans l'autre le téniposide à la dose de 100 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m² était utilisé comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité, il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie deux points 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel, 8,6 et 9,9 mois pour le comparateur). De même, pour le délai de survie sans progression, il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en terme de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathie périphérique (p < 0,008).
- Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population-cible. Le taux global de succès (réponse complète/partielle) après 15 cycles de traitement était de 57% (IC de 44 à 70%) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50% des réponses étaient observées après les 3 premiers cycles. Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55,6%) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60,9%). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (IC95% 257-NE) dans la population-cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% était de 617 jours dans la population-cible.
Paclitaxel 6mg ml teva fl : Propriétés pharmacocinétiques
- Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.
- La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m². La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne de la clairance corporelle totale, dérivée d'un modèle non compartimentaI, a varié entre 11,6 et 24,0 L/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 L/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m², les valeurs de la Cmax et de la SSC augmentaient respectivement de 75% et 81%.
- Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m² en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1530 ng/ml (761-2860 ng/ml) et les valeurs moyennes d'ASC étaient de 5619 ng.hr/ml (2609-9428 ng.hr/ml). La clairance était de 20,6 L/h/m² (11-38) et le volume de distribution était 291 L/m² (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures (12-33).
- La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors de l'administration de multiples cures.
- Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.
- Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3% et 12,6% de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26% sous forme de 6alpha-hydroxypaclitaxel, 2% sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6% sous forme de 6alpha-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.
- Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m² correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.
- Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et doxorubicine, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque paclitaxel était administré immédiatement après doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 h entre l'administration des médicaments.
- Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.
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lexique santé
Antihistaminiques : Substance médicamenteuse permettant de réduire ou de neutraliser ...... Veine : Vaisseau sanguin acheminant le sang de la périphérie vers le cœur.... Derme : Couche de la peau, située entre l’épiderme et l’hypoderme. ... Arthralgie : Terme générique désignant toute douleur articulaire.... Myalgie : Terme générique désignant toute douleur musculaire.... Neuropathie : Nom générique désignant toute maladie des nerfs ...... Tissu : Ensemble de cellules regroupées en une entité fonctionnelle spécifique... Vasculaire : Qui se rapporte aux vaisseaux sanguins (veines et artères).... Ose : Les oses correspondent à la structure élémentaires des glucoses ...... Enzyme : Molécule qui active ou facilite une réaction biochimique définie...
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