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 MABCAMPATH 30 mg/ml Solution à diluer pour perfusion Carton de 3 Flacons de 1 ml
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Mabcampath : Indications thérapeutiques
MabCampath est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) pour laquelle une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée.
Mabcampath 30mg ml fl iv : Posologie et mode d'administration
- MabCampath doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin familiarisé avec l'usage des traitements anticancéreux.
- La solution de MabCampath doit être préparée conformément aux instructions fournies à la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Toutes les doses doivent être administrées en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures environ.
- Les patients doivent recevoir une prémédication par des stéroïdes oraux ou intraveineux, un antihistaminique approprié et un analgésique, 30-60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath pendant la phase d'augmentation progressive de dose et par la suite lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Il convient d'administrer systématiquement à tous les patients des antibiotiques et des antiviraux, pendant et après le traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Durant la première semaine de traitement, MabCampath doit être administré à des doses croissantes : 3 mg au jour 1, 10 mg au jour 2 et 30 mg au jour 3 (en présumant que chaque dose est bien tolérée). Par la suite, la dose recommandée est de 30 mg par jour, administrée 3 fois par semaine un jour sur deux, sur une période de 12 semaines au maximum.
- Chez la plupart des patients, l'augmentation par escalade de dose, jusqu'à 30 mg peut être effectuée en 3-7 jours. Toutefois, si des réactions indésirables aiguës, de type modérées à sévères telles que hypotension, sensations de froid, fièvre, essoufflement, frissons, éruptions cutanées transitoires et bronchospasme (dont certaines peuvent être dues à la libération de cytokines) se développent aux doses de 3 mg ou 10 mg, l'administration de ces doses doit être répétée quotidiennement jusqu'à ce que la tolérance soit satisfaisante avant de tenter d'augmenter davantage la dose (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- La durée médiane du traitement était de 11,7 semaines pour les patients en première ligne et de 9,0 semaines chez les patients précédemment traités.
- Le traitement par MabCampath doit être suspendu et le patient surveillé dès que tous les critères cliniques et tous les paramètres de laboratoire qui définissent une réponse complète ont été atteints. Si une amélioration est décelée (c.-à-d. si une réponse partielle ou une stabilisation de l'état pathologique est mise en évidence chez le patient) suivie par un plateau sans effet favorable additionnel pendant 4 semaines ou plus, le traitement par MabCampath doit être suspendu et le patient surveillé. Le traitement doit être interrompu si des signes évocateurs d'une progression de l'état pathologique sont identifiés.
- Si une infection grave ou des effets toxiques hématologiques sérieux se développent, le traitement par MabCampath doit être interrompu jusqu'à ce que l'événement soit résolu. Il est recommandé d'interrompre MabCampath chez les patients dont la numération plaquettaire est < 25000/µl ou lorsque le taux absolu de polynucléaires neutrophiles (TAPN) diminue en dessous de 250/µl. Il est possible de le réintroduire une fois l'infection ou l'effet toxique dissipé. Le traitement par MabCampath doit être définitivement arrêté si une anémie auto-immune ou une thrombocytopénie auto-immune apparaît. Le tableau ci-dessous résume la procédure qu'il est recommandé d'adopter si un effet toxique hématologique se développe durant le traitement :
Valeurs hématologiques : Modification de dose. Si le délai entre deux numérations est > = 7 jours, commencer le traitement par MabCampath à 3 mg et augmenter progressivement la dose à 10 mg puis à 30 mg en fonction de la tolérance.
. TAPN < 250/µl et/ou plaquettes < = 25000/µl :
* Pour la première survenue :
Suspendre le traitement par MabCampath.
Reprendre MabCampath à 30 mg quand TAPN > = 500/µl et plaquettes > = 50000/µl.
* Pour la seconde survenue :
Suspendre le traitement par MabCampath.
Reprendre MabCampath à 10 mg quand TAPN > = 500/µl et plaquettes > = 50000/µl.
* Pour la troisième survenue :
Arrêter le traitement par MabCampath.
. Pour une baisse > = 50% de la valeur initiale, chez les patients commençant le traitement avec une valeur initiale du TAPN < = 250/µl et/ou un taux initial de plaquettes < = 25000/µl :
* Pour la première survenue :
Suspendre le traitement par MabCampath.
Reprendre MabCampath à 30 mg dès le retour aux valeur(s) de départ.
* Pour la seconde survenue :
Suspendre le traitement par MabCampath. Reprendre MabCampath à 10 mg dès le retour aux valeur(s) de départ.
* Pour la troisième survenue :
Arrêter le traitement par MabCampath.
- Aucune modification de dose n'est recommandée en cas de lymphopénie sévère compte tenu du mécanisme d'action de MabCampath.
- Enfants et adolescents (âgés de moins de 17 ans) :
Aucune étude n'a été menée dans cette population de patients. MabCampath n'est pas recommandé chez les patients d'âge pédiatrique.
- Personnes âgées (de plus de 65 ans) :
Les recommandations posologiques sont les mêmes que celles figurant ci-dessus pour l'adulte. Une surveillance étroite des patients s'impose (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Insuffisants rénaux ou hépatiques :
Aucune étude n'a été menée dans cette population de patients.
Mabcampath 30mg ml fl iv : Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTICORPS MONOCLONAL, code ATC : L01XC04.
- L'alemtuzumab est un anticorps monoclonal IgG1 kappa humanisé obtenu par manipulation génétique, spécifique d'une glycoprotéine de 21-28 kD située à la surface des lymphocytes (CD52). Cette glycoprotéine est exprimée principalement à la surface des lymphocytes périphériques sanguins B et T normaux et malins. L'alemtuzumab a été généré en insérant six régions déterminant la complémentarité obtenues à partir d'un anticorps monoclonal anti-IgG2a de rat dans une immunoglobuline humaine de type IgG1.
- L'alemtuzumab provoque la lyse des lymphocytes en se liant à la glycoprotéine CD52, un antigène non modulateur hautement exprimé présent à la surface de pratiquement tous les lymphocytes B et T, ainsi que des monocytes, thymocytes et macrophages. L'anticorps provoque la lyse des lymphocytes par l'intermédiaire d'une fixation du complément et d'une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l'anticorps. L'antigène a été identifié dans un faible pourcentage (< 5%) de granulocytes, mais pas dans les érythrocytes ni les plaquettes. L'alemtuzumab ne semble pas endommager les cellules souches hématopoïétiques ni les cellules progénitrices.
PATIENTS ATTEINTS DE LLC-B TRAITES EN PREMIERE LIGNE :
La sécurité et l'efficacité de MabCampath ont été évaluées dans une étude comparative de phase 3, ouverte, randomisée, chez des patients atteints de LLC-B au stade I-IV selon la classification Raï, première ligne (non traités précédemment) qui avaient besoin d'un traitement (Etude 4). MabCampath s'est montré supérieur au chlorambucil sur le critère principal : survie sans progression.
Les objectifs secondaires comprenaient les taux de réponse complète (RC) et de réponse globale (RC et réponse partielle), calculés selon les critères NCIWG de 1996, la durée de réponse, le temps jusqu'à un traitement alternatif ainsi que la tolérance dans les deux groupes de traitement.
Résumé de la population des patients en première ligne et des résultats :
Revue Indépendante Du Taux de Réponse et de la Durée.
MabCampath n = 149 / Chlorambucil n = 148 / Valeur P.
- Age médian (Années) : 59 / 60 / Sans Objet.
- Stade III/IV de la maladie selon la classification de Raï : 33,6% / 33,1% / Sans Objet.
- Taux de Réponse Globale : 83,2% / 55,4% / < 0,0001(a).
- Réponse complète : 24,2% / 2,0% / < 0,0001(a).
- Maladie Résiduelle négative(d) : 7,4% / 0,0% / 0,0008(a).
- Réponse partielle : 59,1% / 53,4% / Sans Objet.
- Durée de la Réponse(b), RC ou RP K-M médian (Intervalle de Confiance à 95%) : N = 124, 16,2 Mois (11,5 ; 23,0) / N = 82, 12,7 Mois (10,2 ; 14,3) / Sans Objet.
- Temps jusqu'à un Traitement Alternatif K-M médian (Intervalle de Confiance à 95%) : 23,3 Mois (20,7 ; 31,0) / 14,7 Mois (12,6 ; 16,8) / 0,0001(c).
(a)Test du Chi 2 de Pearson chi-square ou Test Exact.
(b)Durée de la meilleure réponse.
(c)test log-rank stratifié par la classification Raï (Stade I-II vs III-IV).
(d)par flux à 4 couleurs.
ANALYSES CYTOGENETIQUES CHEZ LES PATIENTS LLC-B EN PREMIERE LIGNE :
- Le profil cytogénétique des LLC-B est de plus en plus reconnu comme source importante d'information pour le pronostic et peut également prévoir la réponse à certains traitements. Parmi les patients de première ligne (n = 282) chez qui les données cytogénétiques à l'inclusion (FISH) étaient disponibles dans l'étude 4, des aberrations chromosomiques ont été détectées chez 82% d'entre eux, alors qu'un caryotype normal était détecté chez 18% d'entre eux. Les aberrations chromosomiques ont été classifiées selon le modèle hiérarchique de Döhner. Chez les patients en première ligne, traités soit par MabCampath soit par le chlorambucil, 21 patients avaient la délétion 17p, 54 la délétion 11q, 34 la trisomie 12, 51 un caryotype normal et 67 la seule délétion 13q.
- Le taux de réponse globale était supérieur chez les patients traités par MabCampath ayant la délétion 11q (87% contre 29% ; p < 0,0001) ou la seule délétion 13q (91% contre 62% ; p = 0,0087), comparés à ceux traités par le chlorambucil. Une tendance vers l'amélioration du taux de réponse globale a été observée chez les patients avec la délétion 17p traités par MabCampath (64% contre 20% ; p = 0,0805). Les rémissions complètes étaient aussi supérieures chez les patients avec la seule délétion 13q traités par MabCampath (27% contre 0% ; p = 0,0009). La médiane de survie sans progression était supérieure chez les patients avec la seule délétion 13q traités par MabCampath (24,4 contre 13,0 mois ; p = 0,0170 stratifiés par le Stade de Raï). Une tendance vers l'amélioration de la survie sans progression a été observée chez les patients avec la délétion 17p, la trisomie 12 et un caryotype normal, mais ceci n'a pas atteint le seuil de significativité en raison de la petite taille de l'échantillon.
EVALUATION DU CMV PAR PCR :
Dans l'étude contrôlée, randomisée chez les patients en première ligne (Etude 4), les patients dans le groupe MabCampath étaient testés chaque semaine pour le CMV par PCR (polymerase chain reaction) depuis l'initiation jusqu'à la fin du traitement, et toutes les 2 semaines dans les 2 mois qui ont suivi le traitement. Dans cette étude, une PCR asymptomatique positive au CMV a été rapportée chez 77/147 (52,4%) des patients traités par MabCampath ; une infection à CMV symptomatique a été rapportée moins fréquemment chez 23/147 (16%) des patients traités par MabCampath. Dans le groupe MabCampath 36/77 (46,8%) des patients avec PCR asymptomatique positive au CMV ont reçu un traitement antiviral et 47/77 (61%) de ces patients ont vu leur traitement par MabCampath interrompu. La présence de PCR asymptomatique positive au CMV ou PCR symptomatique positive à l'infection par CMV pendant le traitement par MabCampath n'a eu aucun impact mesurable sur la survie sans progression.
PATIENTS ATTEINTS DE LLC-B PRECEDEMMENT TRAITES :
- La détermination de l'efficacité de MabCampath repose sur la réponse globale et les taux de survie.
Les données obtenues durant trois études non contrôlées relatives à la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) sont résumées dans le tableau qui suit :
Etude 1 (Nombre de patients = 93) (Age médian : 66 ans) : Patients souffrant de LLC-B qui avaient reçu un agent alkylant et n'avaient pas répondu à la fludarabine.
Etude 2 (Nombre de patients = 32) (Age médian : 57 ans) : Patients souffrant de LLC-B qui n'avaient pas répondu à une chimiothérapie conventionnelle ou qui avaient présenté une récidive après un traitement de ce type.
Etude 3 (Nombre de patients = 24) (Age médian : 62 ans) : Patients souffrant de LLC-B (et 1 patient souffrant de leucémie prolymphocytaire) qui n'avaient pas répondu à la fludarabine ou qui avaient présenté une récidive après un traitement de ce type.
Etude 1 / Etude 2 / Etude 3.
- Caractéristiques de la pathologie Stade III/IV selon la classification de Raï : 76% / 72% / 71%.
- "Symptômes B" : 42 / 31 / 21.
- Thérapies antérieures :
. Agents alkylants : 100% / 100% / 92%.
. Fludarabine : 100% / 34% / 100%.
- Nombre de protocoles de traitement antérieurs (extrêmes) : 3 (2-7) / 3 (1-10) / 3 (1-8).
- Schéma posologique initial (augmentation progressive) : de 3 à 10 à 30 mg / de 10 à 30 mg / de 10 à 30 mg.
- Schéma posologique final : 30 mg IV 3 fois par semaine.
- Taux de réponse globale (intervalle de confiance à 95%) : 33% (23-43) / 21% (8-33) / 29% (11-47).
. Réponse totale : 2 / 0 / 0.
. Réponse partielle : 31 / 21 / 29.
- Durée médiane de la réponse (intervalle de confiance à 95%) : 7 mois (5-8) / 7 mois (5-23) / 11 mois (6-19).
- Temps médian jusqu'à la réponse (intervalle de confiance à 95%) : 2 mois (1-2) / 4 mois (1-5) / 4 mois (2-4).
- Durée de la survie sans évolution (intervalle de confiance à 95%) : 4 mois (3-5) / 5 mois (3-7) / 7 mois (3-9).
- Survie (intervalle de confiance à 95%) :
. Chez tous les patients : 16 mois (12-22) / 26 mois (12-44) / 28 mois (7-33).
. Chez les "répondants" : 33 mois (26-NA) / 44 mois (28-NA) / 36 mois (19-NA).
NA = non atteint.
Mabcampath 30mg ml fl iv : Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de MabCampath a été caractérisée chez des patients présentant une leucémie lymphoïde chronique à cellule B (LLC-B) qui n'avaient pas répondu à une thérapie antérieure par des antipurines. MabCampath a été administré en perfusion intraveineuse sur 2 heures selon le schéma posologique recommandé (dose initiale de 3 mg puis augmentation progressive jusqu'à 30 mg, 3 fois par semaine et pendant 12 semaines au maximum). Les résultats ont montré que le modèle pharmacocinétique de MabCampath est à deux compartiments, et que la cinétique d'élimination est non linéaire. Après l'administration de la dernière dose de 30 mg, le volume de distribution médian a atteint 0,15 L/kg (extrêmes : 0,1-0,4 L/kg) à l'état stationnaire, ce qui indique que le composé est distribué principalement dans les compartiments liquidiens extracellulaire et plasmatique. La clairance systémique a diminué après des administrations itératives en raison d'une réduction de la clairance sous la médiation des récepteurs de CD52 (c.-à-d. résultant de la déperdition des récepteurs de CD52 à la périphérie). Avec des administrations répétées et l'augmentation consécutive de la concentration plasmatique, l'élimination a eu lieu suivant une cinétique d'un ordre proche de 0. A ce titre, la demi-vie a été de 8 heures (extrêmes : 2-32 heures), après la première dose de 30 mg, et de 6 jours (extrêmes : 1-14 jours) après la dernière dose de 30 mg. L'état stationnaire des concentrations a été atteint après environ 6 semaines d'administration. En ce qui concerne la pharmacocinétique, aucune différence manifeste selon le sexe ni effet de l'âge n'ont été détectés.
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lexique santé
Viral : Qui est provoqué par un virus.... Veine : Vaisseau sanguin acheminant le sang de la périphérie vers le cœur.... Anticorps : Les anticorps sont des protéines spécifiques ...... Chronique : De longue durée. Se dit d’une « maladie chronique », qui évolue ...... Antiviral : Famille de substances médicamenteuses empêchant la multiplication ...... Antibiotique : Substance capable de détruire certaines bactéries ...... Signe : Le terme de signe utilisé en médecine désigne ...... Asymptomatique : Se dit de l’absence de symptôme... Caryotype : Désigne l’équipement chromosomique contenu dans une cellule... Lymphocyte : Les lymphocytes sont des cellules appartenant à la lignée des globules...
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