Kaletra 100 mg 25 mg : Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.
Insuffisance hépatique sévère.
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l'isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment l'astémizole, la terfénadine, le midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), le triazolam, le cisapride, le pimozide, l'amiodarone, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex : l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine), la lovastatine, la simvastatine, le sildénafil utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (pour l'utilisation du sildénafil chez les patients souffrant d'un dysfonctionnement érectile, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et le vardénafil.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec le lopinavir et le ritonavir en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'activité clinique du lopinavir et du ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Kaletra 100 mg 25 mg : Mises en garde et précautions d'emploi
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique:
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Kaletra n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas de co-administration d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie postexposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l'instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d'autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.
Insuffisance rénale:
La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Hémophilie :
Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Augmentation de la lipidémie
Le traitement par Kaletra a entraîné des augmentations, parfois importantes, de la concentration du cholestérol total et des triglycérides. Les dosages des triglycérides et du cholestérol doivent être réalisés avant l'initiation d'un traitement par Kaletra et à des intervalles réguliers pendant le traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les valeurs basales sont élevées et présentant des antécédents de troubles du métabolisme lipidique. Des troubles du métabolisme lipidique doivent être traités si nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour des informations complémentaires sur les interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase).
Pancréatites
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatites et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d'une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.
La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d'une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique Effets indésirables).
Hyperglycémie
Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et de décompensation de diabète sucré ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, les hyperglycémies ont été sévères et associées dans certains cas à une acido-cétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées, dont certaines nécessitaient un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.
Redistribution de la masse grasse corporelle et troubles métaboliques
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces évènements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Ostéonécrose :
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Allongement de l'intervalle PR
Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être administré avec prudence chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Interactions médicamenteuses
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'association de Kaletra avec l'atorvastatine n'est pas recommandée. Si l'utilisation de l'atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5) : une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d'un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La co-administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante de vardénafil et du lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l'espace QT comme la chlorphéniramine, les quinidiniques, l'érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).
La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de posologie de Kaletra mais les risques de toxicités hépathique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, la co-administration doit être évitée à moins qu'elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Autres
Kaletra ne guérit pas de l'infection par le VIH ni du SIDA. Il y a toujours un risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination avec du sang pendant le traitement par Kaletra. Les précautions adaptées doivent être prises. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l'infection par le VIH ou au SIDA.
Kaletra 100 mg 25 mg : Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d'augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n'inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique Contre-indications).
Il a été observé que Kaletra induit son propre métabolisme in vivo et qu'il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l'efficacité des médicaments associés.
Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l'importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d'effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique Contre-indications.
Toutes les études d'interaction, en l'absence d'indication contraire, ont été réalisées avec Kaletra capsule molle qui produit une exposition au lopinavir d'environ 20 % inférieure à celle produite par les comprimés à 200/50 mg.
Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous.
Tableau des interactions
Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci-dessous (« ↑» signifie « augmentation », « ↓» signifie « diminution », « ↔» » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).
Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c'est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).
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Médicament co-administré par classe thérapeutique |
Conséquences sur les concentrations des médicaments
Modification quantitative (%) de
l'ASC,la Cmax, la Cmin
Mécanisme de l'interaction |
Recommandation clinique concernant la co-administration avec Kaletra |
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Médicaments antirétroviraux |
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Inhibiteurs Nucléosidiques/Nucléotidiques de la Transcriptase Inverse (INTI) |
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Stavudine, Lamivudine |
Lopinavir : ↔ |
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. |
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Abacavir, Zidovudine |
Abacavir, Zidovudine :
les concentrations peuvent être
diminuées dû à une
augmentation de la
glucuronoconjugaison par
Kaletra. |
La pertinence clinique de la diminution des concentrations d'abacavir et de zidovudine est inconnue. |
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Ténofovir, 300 mg 1x/j |
Ténofovir :
ASC : ↑ 32%
Cmax : ↔
Cmin : ↑ 51%
Lopinavir : ↔
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Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Des concentrations de ténofovir plus élevées pourraient potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir, y compris les effets indésirables rénaux. |
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Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI) |
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Efavirenz, 600 mg 1x/j |
Lopinavir :
ASC : ↓ 20%
Cmax : ↓ 13%
Cmin : ↓ 42% |
La posologie de Kaletra comprimé doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors d'une association à l'éfavirenz.
Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec l'éfavirenz.
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Efavirenz, 600 mg 1x/j (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg 2x/j) |
Lopinavir : ↔ (par rapport au
lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/j administré sans éfavirenz) |
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Névirapine, 200 mg 2x/j |
Lopinavir :
ASC : ↓ 27%
Cmax : ↓ 19%
Cmin : ↓ 51% |
La posologie de Kaletra comprimé doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors d'une association à la névirapine.
Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec la névirapine. |
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Association à d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée. |
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Fosamprénavir/ritonavir
(700/100 mg 2x/j)
Lopinavir/ritonavir
(400/100 mg 2x/j)
ou
Fosamprénavir
(1400 mg 2x/j)
Lopinavir/ritonavir
(533/133 mg 2x/j) |
Fosamprénavir : diminution significative des concentrations d'amprénavir. |
La co-administration de doses augmentées de fosamprénavir (1400 mg 2x/j) et de lopinavir/ritonavir (533/133 mg 2x/j), chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et des élévations des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir. L'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée. Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec l'amprénavir. |
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Indinavir, 600 mg 2x/j |
Indinavir :
ASC : ↔
Cmin : ↑ 3,5 fois
Cmax : ↓
(par rapport à l'indinavir 800 mg 3x/j administré seul)
Lopinavir : ↔
(par rapport aux données
historiques) |
Les doses adéquates pour cette association, quant à l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies. |
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Nelfinavir |
Lopinavir :
Concentrations : ↓ |
Les doses adéquates pour cette association, quant à l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies.
Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec le nelfinavir. |
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Saquinavir, 1000 mg 2x/j |
Saquinavir : ↔ |
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. |
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Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg 2x/j) |
Lopinavir:
ASC : ↓ 55%
Cmin : ↓ 47%
Cmax: ↓ 70% |
L'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée. |
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Médicaments non antirétroviraux |
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Antisécrétoires gastriques |
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Oméprazole, 40 mg 1x/j |
Oméprazole : ↔
Lopinavir : ↔ |
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. |
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Ranitidine, 150 mg en dose unique |
Ranitidine : ↔ |
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. |
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Analgésiques |
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Fentanyl |
Fentanyl :
augmentation du risque d'effets indésirables (dépression respiratoire, sédation) due aux concentrations plasmatiques plus élevées suite à l'inhibition du CYP3A4 par Kaletra. |
Une surveillance attentive des effets indésirables (notamment de la dépression respiratoire mais également de la sédation) est recommandée lors de l'administration concomitante du fentanyl avec Kaletra. |
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Antiarythmiques |
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Digoxine |
Digoxine :
les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées dû à l'inhibition de la P-glycoprotéine par Kaletra. L'augmentation des concentrations de digoxine pourrait s'atténuer avec le temps à mesure du développement d'une induction de la Pgp. |
Des précautions d'emploi doivent être observées et, si possible, la surveillance des concentrations plasmatiques de digoxine est recommandée en cas d'association de Kaletra et de digoxine. Une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription de Kaletra à des patients prenant déjà de la digoxine car l'effet inhibiteur important du ritonavir sur la Pgp peut entraîner une augmentation significative des concentrations de digoxine. L'initiation d'un traitement par la digoxine chez des patients prenant déjà Kaletra pourrait entraîner une augmentation plus faible des concentrations de digoxine. |
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Bépridil, Lidocaïne [voie systémique], Quinidine |
Bépridil, Lidocaïne [voie systémique], Quinidine : les concentrations peuvent être augmentées en cas d'association avec Kaletra. |
Des précautions d'emploi doivent être observées et la surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée, si possible. |
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Antibiotiques |
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Clarithromycine |
Clarithromycine : des augmentations modérées de l'ASC de la clarithromycine sont attendues dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra. |
Pour les patients insuffisants rénaux (CrCL < 30 ml/min), une diminution de la posologie de la clarithromycine doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des précautions d'emploi doivent être observées lors de l'administration de clarithromycine et de Kaletra chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. |
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Antinéoplasiques |
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La plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le nilotinib Vincristine, Vinblastine |
La plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le nilotinib et également vincristine, vinblastine :
risque d'augmentation des effets
indésirables dus aux concentrations sériques plus élevées suite à l'inhibition du CYP3A4 par Kaletra. |
Surveillance attentive de la tolérance de ces antinéoplasiques. |
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Anticoagulants |
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Warfarine |
Warfarine :
les concentrations peuvent être modifiées dû à l'induction du
CYP2C9 lors de la co-
administration avec Kaletra. |
Il est recommandé de surveiller l'I.N.R. (International Normalised Ratio). |
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Anticonvulsivants |
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Phénytoïne |
Phénytoïne :
les concentrations à l'état d'équilibre sont modérément diminuées dû à l'induction du
CYP2C9 et CYP2C19 par
Kaletra.
Lopinavir :
les concentrations sont diminuées dû à l'induction du CYP3A par la phénytoïne. |
La prudence est requise lors de l'administration de Kaletra avec la phénytoïne.
Les concentrations de phénytoïne doivent être suivies en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir.
Lors de la co-administration avec la phénytoïne, une augmentation posologique de Kaletra peut être envisagée. L'adaptation posologique n'a pas été évaluée en clinique. Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec la phénytoïne. |
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Carbamazépine, Phénobarbital |
Carbamazépine :
Les concentrations sériques
peuvent être augmentées dû à
l'inhibition du CYP3A par
Kaletra.
Lopinavir :
les concentrations peuvent être diminuées dû à l'induction du CYP3A par la carbamazépine et le phénobarbital. |
La prudence est requise lors de l'administration de Kaletra avec la carbamazépine ou le phénobarbital.
Les concentrations de carbamazépine et de phénobarbital doivent être suivies en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir.
Lors de la co-administration avec la carbamazépine ou le phénobarbital, une augmentation posologique de Kaletra peut être envisagée. L'adaptation posologique n'a pas été évaluée en clinique.
Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour avec la carbamazépine et le phénobarbital. |
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Antidépresseurs et anxiolytiques |
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Trazodone en dose unique
(Ritonavir, 200 mg 2x/j) |
Trazodone :
ASC : ↑2,4 fois
Des effets indésirables (nausées, sensations vertigineuses, hypotension et syncope) ont été observés suite à la co-administration de trazodone et de ritonavir.
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On ne sait pas si l'association de lopinavir/ritonavir entraîne une augmentation similaire de l'exposition à la trazodone. L'association doit être utilisée avec prudence et une dose plus faible de trazodone doit être envisagée. |
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Antifongiques |
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Kétoconazole, Itraconazole |
Kétoconazole, Itraconazole : les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par Kaletra. |
Des posologies élevées de kétoconazole et d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas recommandées. |
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Voriconazole |
Voriconazole :
les concentrations peuvent être diminuées. |
La co-administration de voriconazole et d'une faible dose de ritonavir (100 mg 2x/j) comme celle contenue dans Kaletra doit être évitée sauf si l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole. |
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Antimycobactériens |
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Rifabutine, 150 mg 1x/j |
Kaletra : Grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d'emploi pour le foetus.
Il n'y a pas d'études pertinentes et contrôlées concernant l'utilisation de Kaletra chez les femmes enceintes. Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n'a été rapportée chez plus de 600 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au Kaletra, quelque soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base du nombre limité de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.
Allaitement
Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.
Fécondité
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.
Kaletra : Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets de Kaletra sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par Kaletra (voir rubrique Effets indésirables).
Kaletra 100 mg 25 mg : Effets indésirables
a. Résumé du profil de sécurité d'emploi
La sécurité d'emploi de Kaletra a été évaluée au cours d'études cliniques de phase II-IV chez plus de 2600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs), Kaletra était également associé à l'éfavirenz ou à la névirapine.
La diarrhée, les nausées et vomissements, l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie ont été les effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. Le risque de diarrhée peut être plus élevé avec la posologie de Kaletra en une prise par jour. La diarrhée, les nausées et vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue des effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7% des patients.
Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l'intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
b. Tableau des effets indésirables
Effets indésirables suite aux études cliniques et à l'expérience après commercialisation chez les patients adultes et enfants :
Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence comprend tous les effets indésirables reportés d'intensité modérée à sévère, quelle que soit l'évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont mentionnés par classe de système organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) et inconnue (ne peut pas être estimée sur la base de données disponibles).
Les effets indésirables avec une fréquence « inconnue » ont été identifiés lors du suivi après commercialisation.
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Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation |
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Classe de système organe Fréquence Effets indésirables |
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Infections et infestations |
Très fréquent
Fréquent |
Infection respiratoire haute
Infection respiratoire basse, infections cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Fréquent |
Anémie, leucopénie, neutropénie, lymphadénopathie |
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Affections du système immunitaire |
Fréquent
Peu fréquent |
Hypersensibilité dont urticaire et angioedème
Syndrome de restauration immunitaire |
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Affections endocriniennes |
Peu fréquent |
Hypogonadisme |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent
Peu fréquent |
Anomalie du glucose sanguin dont diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, perte de poids, perte de l'appétit
Prise de poids, augmentation de l'appétit |
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Affections psychiatriques |
Fréquent
Peu fréquent |
Anxiété
Rêves anormaux, diminution de la libido
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Affections du système nerveux |
Fréquent
Peu fréquent |
Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, insomnie
Accident cérébrovasculaire, convulsions, dysgueusie, agueusie, tremblement
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Affections oculaires |
Peu fréquent |
Altération de la vision |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Peu fréquent |
Acouphène, vertiges |
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Affections cardiaques |
Peu fréquent |
Athérosclérose comme infarctus du myocarde, bloc atrioventriculaire, insuffisance de la valve tricuspide |
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Affections vasculaires |
Fréquent
Peu fréquent |
Hypertension
Thrombose veineuse profonde
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
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Diarrhée, nausée
Pancréatite1, vomissement, reflux gastroesophagien, gastroentérite et colite, douleur abdominale (haute et basse), distension abdominale, dyspepsie, hémorroïdes, flatulence
Hémorragie gastrointestinale dont ulcère gastrointestinal, duodénite, gastrite et hémorragie rectale, stomatite et ulcères bucaux, incontinence fécale, constipation,bouche sèche
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Affections hépatobiliaires |
Fréquent
Peu fréquent
Inconnue |
Hépatite dont augmentation des ASAT, ALAT, γGT
Stéatose hépatique, hépatomégalie, angiocholite, hyperbilirubinémie
Ictère
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent
Peu fréquent
Inconnue
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Lipodystrophie acquise dont amaigrissement facial, éruption dont éruption maculopapulaire, dermatite/éruption dont eczéma et dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes, prurit
Alopécie, capillarite, vascularite
Syndrome de Stevens-Johnson, érythme multiforme
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Fréquent
Peu fréquent |
Myalgie, douleur musculosquelettique dont arthralgie et douleur dorsale, anomalies musculaires comme faiblesse musculaire et spasmes
Rhabdomyolyse, ostéonécrose
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Affections du rein et des voies urinaires |
Peu fréquent |
Diminution de la clairance de la créatinine, néphrite, hématurie |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Fréquent |
Dysfonctionnement érectile, troubles menstruels, aménorrhée, ménorragie |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fréquent |
Fatigue dont asthénie |
1 voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. : pancréatites et lipides
c. Description d'effets indésirables particuliers
Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le budésonide (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au traitement par association d'antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est inconnue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
d. Enfants
Chez les enfants de deux ans et plus, le profil de sécurité d'emploi est similaire à celui observé chez les adultes (voir tableau à la section b).
Kaletra 100 mg 25 mg : Surdosage
L'expérience chez l'homme de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.
Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation, des tremblements.
Il n'existe pas d'antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. L'élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l'élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.
Kaletra : Données de sécurité précliniques
Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d'identifier les organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des modifications hépatiques à type d'hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées. Pendant la période d'exposition ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d'exposition clinique chez l'homme, les doses chez l'animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée. Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l'homme ; les reins n'ont pas été endommagés chez les rats et les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l'interruption de la substance active et n'ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anysocytose et poïkylocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs mais pas chez les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.
Au cours d'études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30 % aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l'homme à la dose thérapeutique maximale recommandée.
En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n'ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n'ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l'ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement 50 % de l'ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s'attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.
Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l'électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique. La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n'est pas connue, toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l'homme ne peuvent être exclus (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Chez le rat, une embryofoetotoxicité (avortement, diminution de la viabilité foetale, diminution du poids du foetus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques. L'exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement postnatal a été inférieure à l'exposition thérapeutique destinée à l'homme.
Des études de carcinogénèse à long terme de l'association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l'homme.
Des études de carcinogénèse menées chez le rat n'ont pas révélé de potentiel tumoral. L'association lopinavir/ritonavir ne s'est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d'Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucléus sur la souris et le test d'aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.
Kaletra : Incompatibilités
Sans objet.
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lexique santé
Anorexie : Absence totale d’appétit.... Continence : Terme traduisant le bon fonctionnement des sphincters (vésical, anal) ... Viral : Qui est provoqué par un virus.... Varice : Communément, la varice est une veine du réseau superficiel présentant ... Virus : Les virus sont des micro-organismes responsables de nombreuses maladie... Ventriculaire : Qui se rapporte à un ventricule.... Veine : Vaisseau sanguin acheminant le sang de la périphérie vers le cœur.... Gastrique : Qui se rapporte à l’estomac.... Glucose : Le glucose est un sucre simple appartenant à la famille des glucides. ... Bradycardie : Ralentissement du rythme cardiaque. Le nombre de pulsations par minute...
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