JAVLOR 25 mg/ml Solution à diluer pour perfusion Boîte de 1 Flacon de 10 ml

Javlor est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou métastatique après échec d'un traitement préalable à base de platine.

L'efficacité et la tolérance de vinflunine n'ont pas été étudiées chez les patients avec un Performance Status (PS) ≥ 2.

Le traitement par vinflunine doit être instauré sous la responsabilité d'un médecin qualifié dans l'utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse.

La neutropénie étant un effet indésirable fréquent de la vinflunine, il convient, avant chaque cycle, de surveiller de manière appropriée la numération formule sanguine afin de vérifier le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN).

Posologie

La posologie recommandée est de 320 mg/m² de vinflunine administrée toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse de 20 minutes.

En cas de PS 1 (OMS/ECOG), ou de PS 0 avec antécédent d'irradiation pelvienne, le traitement doit être initié à la dose de 280 mg/m². Après le premier cycle, en l'absence de toute toxicité hématologique ayant entraîné un report de traitement ou une réduction de dose, la posologie sera augmentée à 320 mg/m² toutes les 3 semaines pour les cycles suivants.

Adaptation de doses en cas de toxicité

Tableau 1 : Adaptations de doses en cas de toxicité

*National Cancer Institute, critères communs de toxicité (NCI-CTC)

Chez un patient dont le nombre de PNN est < 1 000/mm³ ou le nombre de plaquettes est < 100 000/mm³ le jour de l'administration, il convient de retarder l'administration jusqu'à normalisation de ces paramètres (PNN ≥ 1 000/mm³ et plaquettes ≥ 100 000/mm³). En l'absence de normalisation dans un délai de 2 semaines, le traitement sera arrêté définitivement.

En cas de neutropénie de grade 4 (PNN < 500/mm³) pendant plus de 7 jours ou de neutropénie fébrile, une adaptation de doses est recommandée (voir tableau 1 ci-dessus).

Le jour de l'administration, en cas de toxicité non hématologique de grade ≥ 2, le traitement devra être retardé jusqu'au retour à un grade 0 ou 1 ou au statut initial.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de vinflunine n'est pas modifiée chez les patients présentant les trois degrés d'insuffisance hépatique définis dans le tableau 2 ci-après (voir aussi rubrique Propriétés pharmacocinétiques) ; toutefois, les adaptations posologiques suivantes, fondées sur les modifications des paramètres biologiques hépatiques (élévation de gamma glutamyl transférases (GGT), transaminases, bilirubine) chez le patient insuffisant hépatique, après l'administration de vinflunine, sont recommandées :

Tableau 2 : Adaptations de doses en cas d'insuffisance hépatique

VN : valeur normale                   LSN : limite supérieure à la normale

Vinflunine n'a pas été évaluée chez les patients présentant un score C de Child-Pugh, ni chez les patients présentant un taux de prothrombine < 50 % VN ou un taux de bilirubine > 5 x LSN ou des taux de transaminases > 6 x LSN ou un taux de GGT > 15 x LSN.

Insuffisance rénale

Dans les études cliniques, les patients dont la clairance de la créatinine (ClCr) était > 60 ml/min ont été inclus et traités à la dose recommandée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (40 ml/min < ClCr < 60 ml/min), la dose recommandée est de 280 mg/m² toutes les 3 semaines.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (20 ml/min ≤ ClCr ≤ 40 ml/min), la dose recommandée est de 250 mg/m² toutes les 3 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés (> 65 ans)

Dans les études cliniques, 103 patients âgés de 75 ans ou plus et 374 patients âgés de 65 ans ou plus et de moins de 75 ans ont été traités à la dose recommandée de vinflunine. Aucune différence significative n'a été observée en termes de tolérance entre ces deux tranches d'âge. Aucune recommandation posologique particulière n'est requise chez les patients âgés.

Utilisation pédiatrique

Utilisation chez l'enfant- il n'y a pas d'indication spécifique pour l'utilisation de Javlor chez les enfants.

Mode d'administration

Javlor doit être dilué avant administration. Javlor est à usage unique.

Pour les instructions concernant la dilution avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Javlor doit être administré UNIQUEMENT par voie intraveineuse. L'administration intrathécale de Javlor pourrait être fatale.

Javlor doit être administré en perfusion intraveineuse de 20 minutes et NON en bolus intraveineux rapide.

Des voies d'abord périphériques ou un cathéter central peuvent être utilisés pour l'administration de vinflunine. Perfusée dans une veine périphérique, vinflunine peut induire une irritation veineuse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). En cas de petites veines ou de veines sclérosées, de lymphoedème, de ponction veineuse récente dans la même veine, l'utilisation d'un cathéter central doit être privilégiée. Afin d'éviter les extravasations, il est important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite avant de commencer la perfusion.

Afin de rincer la veine, l'administration de Javlor solution diluée doit toujours être suivie de l'administration d'un volume au moins égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/ml (5 %).

Pour les instructions détaillées concernant l'administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Traitements concomitants recommandés

Afin de prévenir la constipation, la prise de laxatifs et la mise en place de mesures diététiques, dont une hydratation orale, sont recommandés du jour 1 au jour 5 ou 7 de chaque cycle d'administration de vinflunine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Classe pharmacothérapeutique : Vinca-alcaloïdes et analogues, code ATC : L01CA05

Vinflunine se lie à la tubuline au niveau ou à proximité des sites de liaison des vinca-alcaloïdes en inhibant sa polymérisation en microtubules, ce qui entraîne la suppression du processus de tapis roulant, perturbe la dynamique des microtubules, arrête les cellules en mitose et induit la mort cellulaire par apoptose. Vinflunine in vivo démontre une activité antitumorale significative, aussi bien en termes de prolongation de la survie que d'inhibition de la croissance tumorale, sur un large spectre de xénogreffes de tumeurs humaines implantées chez la souris

Essais cliniques

Une étude de phase III et deux études de phase II étayent l'utilisation de Javlor pour le traitement de deuxième ligne du carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou métastatique après échec d'un traitement préalable à base de platine.

Dans les deux études cliniques de phase II, multicentriques, non randomisées, ouvertes, un total de 202 patients a été traité par vinflunine.

Dans l'étude clinique de phase III, multicentrique, ouverte, contrôlée, 253 patients ont été randomisés dans le bras vinflunine + traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care : BSC) et 177 dans le bras BSC. La survie globale médiane a été de 6,9 mois dans le bras vinflunine + BSC versus 4,6 mois dans le bras BSC, sans atteindre de différence statistique significative ; avec un risque relatif de 0.88 (95% IC 0,69-1,12). Toutefois, une différence statistiquement significative a été observée sur la survie sans progression, dont la médiane a été de 3,0 mois dans le bras vinflunine + BSC versus 1,5 mois dans le bras BSC (p=0,0012).

De plus, une analyse multivariée prévue au protocole réalisée sur la population ITT a démontré que vinflunine a un effet thérapeutique statistiquement significatif (p=0,036) sur la survie globale quand les facteurs pronostiques (PS, envahissement viscéral, phosphatases alcalines, hémoglobine, irradiation pelvienne) sont pris en considération, avec un risque relatif de 0,77 (95% IC 0,61-0,98). Une différence statistiquement significative sur la survie globale (p=0,040) a également été observée dans la population éligible (correspondant à l'exclusion de 13 patients inclus malgré des violations initiales majeures du protocole et cliniquement significatives et qui donc n'étaient pas éligibles au traitement) ; avec un risque relatif de 0,78 (95% IC 0,61-0,99). Cette population éligible est la plus pertinente pour l'analyse d'efficacité car elle reflète au mieux la population prévue pour ce traitement.

L'efficacité a été démontrée aussi bien chez les patients prétraités par cisplatine que chez les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par cisplatin.

Dans la population éligible, l'analyse en sous-groupe en fonction du traitement antérieur par cisplatine sur la survie globale versus BSC a montré un risque relatif de 0,64 ((95% IC 0,40 - 1,03); p=0,0821) chez les patients non prétraités par cisplatine et de 0,80 ((95% IC 0,60 - 1,06); p=0,1263) chez les patients prétraités par cisplatine. Une fois ajusté sur les facteurs pronostiques, l'analyse de la survie globale sur ces mêmes populations a montré un risque relatif de 0,53 ((95% IC 0,32 - 0,88); p=0,0143) et de 0,70 ((95% IC 0,53 - 0,94); p=0,0174), respectivement.

Dans l'analyse en sous-groupe en fonction du traitement antérieur par cisplatine sur la survie sans progression versus BSC, les résultats ont montré un risque relatif de 0,55 ((95% IC 0,34 - 0,89); p=0,0129) chez les patients non prétraités par cisplatine et de 0,64 ((95% IC 0,48 - 0,85); p=0,0040) chez les patients prétraités par cisplatine. Une fois ajusté sur les facteurs pronostiques, l'analyse de la survie sans progression sur ces mêmes populations a montré un risque relatif de 0,51 ((95% IC 0,31 -0,86); p=0,0111) et de 0,63 ((95% IC 0,48 - 0,84); p=0,0016), respectivement.

L'exposition sanguine (AUC) à vinflunine augmente proportionnellement à la dose administrée de 30 à 400 mg/m² ( gamme de doses explorées). L'AUC de vinflunine est significativement corrélée aux sévérités de leucopénie, de neutropénie et de fatigue

Distribution

Vinflunine se distribue très peu dans les éléments figurés sanguins (ratio sang/plama : 0.80 ± 0.12) et en particulier dans les plaquettes sanguines. La liaison aux protéines plasmatiques est modérée (67.2 ± 1.1%) et concerne essentiellement les lipoprotéines (surtout les HDL) et l'albumine. La liaison n'est pas saturable aux concentrations de vinflunine observées chez le patient. La liaison à l'alpha1-glycoprotéine acide et aux plaquettes est négligeable (< 5%). Le volume apparent de distribution est important (2422 ± 676 L, environ 35 L/kg)) et suggère une importante distribution tissulaire.

Métabolisme

Tous les métabolites identifiés sont formés par l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450, exceptée la 4-O-déacetyl vinflunine (DVFL) qui est formée par de multiples estérases. Elle est le seul métabolite actif et le métabolite principal circulant.

Elimination

L'élimination de vinflunine suit une décroissance multi-exponentielle avec une demi-vie terminale (T1/2 ) proche de 40 h. La DVFL est formée lentement et éliminée plus lentement que la VFL (T1/2 d'environ 120 h).

Vinflunine et ses métabolites sont éliminés principalement dans les selles (2/3) et les urines (1/3). La clairance totale sanguine calculée par analyse de population (372 patients et 656 profils) est de 40 L/h avec une faible variabilité inter et intra-individuelle (Coefficient de variation CV = 25% et 8% respectivement).

Pharmacocinétique des populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune modification de la pharmacocinétique de vinflunine ou de la DVFL n'a été observée chez 25 patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale. Ceci est confirmé par l'analyse pharmacocinétique de population (absence de relation entre la clairance de vinflunine et les marqueurs biologiques de l'insuffisance hépatique). Cependant des ajustements de dose sont recommandés chez les patients insuffisants hépatiques des degrés 2 ou 3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique de phase I chez des patients présentant une insuffisance rénale est en cours. Une analyse intermédiaire sur 13 patients ayant une insuffisance modérée (ClCr comprise entre 40 et 60 mL/min) et 9 patients ayant une insuffisance sévère (ClCr comprise entre 20 et 40 mL/min) a montré que l'élimination de vinflunine et de DVFL est ralentie quand la ClCr est diminuée. Ceci est confirmé par l'analyse de pharmacocinétique de population (56 patients avec une ClCr comprise entre 20 ml/min et 60 ml/min) montrant que la clairance de la créatinine influe sur la clairance de vinflunine (formule de Cockcroft et Gault). Les ajustements de dose sont recommandés chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres

Une analyse de pharmacocinétique de population a montré que ni le sexe ni l'indice de Performance Status (score ECOG) n'a d'impact sur la clairance de vinflunine, qui est directement proportionnelle à la surface corporelle.