Chez les patients diabétiques de type 2, Januvia est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie :

En monothérapie

• chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée.

En bithérapie orale, en association à

• la metformine, lorsque celle-ci, utilisée en monothérapie avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

• un sulfamide hypoglycémiant, lorsque celui-ci, utilisé en monothérapie, à la dose maximale tolérée, avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie et lorsque la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée.

• un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPARγ) (thiazolidinedione), lorsque celui-ci est approprié et que son utilisation en monothérapie avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

En trithérapie orale, en association à

• un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine, lorsqu'une bithérapie avec ces deux médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

• un agoniste des récepteurs PPARγ et à la metformine, lorsque l'agoniste des récepteurs PPARγ est approprié et qu'une bithérapie avec ces deux médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

Januvia est également indiqué en addition à l'insuline (avec ou sans metformine) lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

Posologie

La posologie de Januvia est de 100 mg une fois par jour. Quand Januvia est utilisé en association à la metformine et/ou à un agoniste des récepteurs PPARγ, la posologie de la metformine et/ou de l'agoniste des récepteurs PPARγ doit être maintenue, et Januvia administré de façon concomitante.

Quand Januvia est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En cas d'oubli d'une dose de Januvia, le patient doit prendre cette dose dès qu'il s'en rend compte. Il ne faut pas prendre une double dose le même jour.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 50 ml/min), aucune adaptation posologique de Januvia n'est nécessaire.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, l'expérience au cours des études cliniques avec Januvia est limitée. L'utilisation de Januvia n'est donc pas recommandée dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Januvia n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. On dispose de données limitées de tolérance chez les patients âgés ≥ 75 ans. La prudence est donc requise.

Population pédiatrique

Compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de tolérance, Januvia n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 18 ans.

Mode d'administration

Januvia peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, Inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), code ATC : A10BH01

Januvia appartient à une classe d'hypoglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). L'amélioration du contrôle glycémique observée avec ce produit pourrait s'expliquer par l'augmentation des taux des hormones incrétines actives. Les hormones incrétines, notamment le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), sont libérées par l'intestin tout au long de la journée et leurs taux augmentent en réponse à un repas. Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas par des voies de signalisation intracellulaire faisant intervenir l'AMP cyclique. Un traitement par le GLP-1 ou par des inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux de diabète de type 2 a amélioré la sensibilité des cellules bêta au glucose et stimulé la biosynthèse et la libération d'insuline. L'augmentation des taux d'insuline entraîne une augmentation de la captation tissulaire du glucose. De plus, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas. La diminution des taux de glucagon associée à l'augmentation des taux d'insuline a entraîné une réduction de la production hépatique de glucose, avec pour conséquence une diminution de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont glucose-dépendants de sorte que lorsque la glycémie est basse, il n'y a pas de stimulation de la libération d'insuline et de suppression de la sécrétion de glucagon par le GLP-1. Pour le GLP-1 et le GIP, la stimulation de la libération d'insuline est accrue lorsque le glucose augmente au-delà des concentrations normales. De plus, le GLP-1 n'altère pas la réponse normale du glucagon à l'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est limitée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les hormones incrétines en produits inactifs. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des hormones incrétines par la DPP-4, d'où une augmentation des concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. En augmentant les taux d'incrétines actives, la sitagliptine augmente la libération d'insuline et diminue les taux de glucagon d'une manière glucose-dépendante. Chez les patients diabétiques de type 2 avec hyperglycémie, ces modifications des taux d'insuline et de glucagon conduisent à une diminution du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) et une diminution des glycémies à jeun et postprandiale. Le mécanisme d'action glucose-dépendant de la sitagliptine se distingue de celui des sulfamides hypoglycémiants qui augmentent la sécrétion d'insuline même lorsque la glycémie est basse et qui peuvent entraîner une hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 et chez les sujets normaux. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme DPP-4 et n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations thérapeutiques.

Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires. L'administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations de la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme active du GIP, mais pas la metformine.

En résumé de ce qui suit, la sitagliptine, administrée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de la glycémie (voir tableau 2).

Deux études ont été réalisées afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de Januvia en monothérapie. Le traitement par 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en monothérapie, a entraîné des améliorations significatives du taux d'HbA_1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale à 2 heures versus placebo dans deux études de 18 semaines et 24 semaines. Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance glucidique avec prélèvements répétés a été observée. Chez les patients traités par Januvia, l'incidence des hypoglycémies observées était similaire à celle observée sous placebo. Dans aucune des études, le poids corporel n'a augmenté par rapport au poids initial au cours du traitement par la sitagliptine comparé à une petite réduction chez les patients ayant reçu le placebo.

Chez des patients présentant un diabète de type 2 et une insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine < 50 ml/min), une étude a montré que la sécurité d'emploi et la tolérance de doses réduites de sitagliptine étaient généralement similaires à celles du placebo. De plus, les diminutions des taux d'HbA1c et de la glycémie à jeun observées avec la sitagliptine versus placebo étaient généralement similaires à celles observées dans d'autres études en monothérapie chez des patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le nombre de patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère était trop faible pour confirmer la sécurité d'emploi de la sitagliptine dans cette population de patients.

Dans deux études de 24 semaines réalisées avec la sitagliptine en ajout soit à la metformine dans l'une, soit à la pioglitazone dans l'autre, l'ajout de 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, a permis d'améliorer significativement les paramètres glycémiques par rapport au placebo. La modification de poids par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans ces études, l'incidence des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.

Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride associé à la metformine. L'ajout de la sitagliptine, soit au glimépiride seul, soit à l'association glimépiride/metformine, a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté chez les patients traités par sitagliptine par rapport à ceux sous placebo.

Une étude de 54 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'association rosiglitazone et metformine. L'ajout de la sitagliptine à l'association rosiglitazone et metformine a entraîné une amélioration significative des paramètres glycémiques à la semaine 18 (temps de l'analyse principale), avec un maintien de ces améliorations jusqu'à la fin de l'étude. La modification du poids par rapport au poids initial a été similaire chez les patients traités par la sitagliptine et ceux recevant le placebo (1,9 kg versus 1,3 kg).

Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à dose stable pendant au moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients prenant de l'insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant de l'insuline non mélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de 44,3 U/jour. L'addition de la sitagliptine à l'insuline a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du poids corporel par rapport au poids initial.

Dans une étude factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en association à la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie. La réduction du poids avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celle observée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids par rapport aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence des hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.

Tableau 2 : Taux d'HbA_1c dans les études versus placebo en monothérapie et en association*

* Population Tous Patients Traités (analyse en Intention de Traiter)

^† Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale

‡ p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé

§ Taux d'HbA_1c (%) à la semaine 18

^II Taux d'HbA_1c (%) à la semaine 24

# Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction de l'utilisation de metformine à la visite 1 (oui/non), du type d'insuline utilisé (prémélangée ou non [d'action intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale. L'analyse par strate (utilisation de metformine et type d'insuline) n'a pas montré de différence significative (p > 0,10).

Une étude de 24 semaines contrôlée versus comparateur actif (metformine) a été réalisée pour comparer l'efficacité et la tolérance de 100 mg de sitagliptine une fois par jour (N = 528) à la metformine (N = 522) chez des patients dont le contrôle de la glycémie est insuffisant avec régime alimentaire et exercice physique et qui n'étaient pas sous traitement contre l'hyperglycémie (depuis au moins 4 mois). La dose moyenne de metformine était approximativement de 1 900 mg par jour. La diminution du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs moyennes initiales de 7,2 % a été de -0,43 % pour la sitagliptine et -0,57 % pour la metformine (analyse per protocole). L'incidence globale des effets indésirables gastro-intestinaux considérés comme imputables au traitement a été de 2,7 % chez les patients traités par la sitagliptine et 12,6 % chez ceux traités par la metformine. L'incidence des hypoglycémies n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes de traitement (1,3 % pour la sitagliptine et 1,9 % pour la metformine). Le poids corporel a diminué dans les 2 groupes par rapport au poids initial (- 0,6 kg pour la sitagliptine et -1,9 kg pour la metformine).

Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie, une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'ajout de Januvia 100 mg, une fois par jour, ou de glipizide (sulfamide hypoglycémiant) a montré que la diminution du taux d'HbA1c était similaire pour la sitagliptine et le glipizide. La dose moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ 40 % des patients nécessitant une dose de glipizide ≤ 5 mg par jour tout au long de l'étude. Cependant, l'interruption du traitement pour manque d'efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution moyenne significative du poids par rapport au poids initial contre un gain de poids significatif chez les patients traités par le glipizide (- 1,5 kg versus + 1,1 kg). Dans cette étude, le rapport proinsuline/insuline, marqueur de l'efficacité de la synthèse et de la libération de l'insuline, a été amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par le glipizide. L'incidence d'hypoglycémie dans le groupe sitagliptine (4,9 %) a été significativement plus faible que dans le groupe glipizide (32,0 %).

L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études dans le diabète de type 2 réalisées avec Januvia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale de 100 mg chez des sujets sains, la sitagliptine est rapidement absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax médian) atteint entre 1 et 4 heures après la dose, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52 µM x h, la C_max de 950 nM. La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87 %. La prise simultanée d'un repas riche en graisses et de Januvia n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique de la sitagliptine, Januvia peut être administré au cours ou en dehors des repas.

L'ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. La proportionnalité par rapport à la dose de laCmax et de la C_24h n'a pas été établie (la Cmax a augmenté plus que proportionnellement à la dose et la C_24h a augmenté moins que proportionnellement à la dose).

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38 %).

Biotransformation

La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée ; la transformation métabolique étant une voie mineure. Environ 79 % de la sitagliptine sont éliminés par voie urinaire sous forme inchangée.

Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]sitagliptine, environ 16 % de la radioactivité ont été éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. Des études in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.

Des données in vitro ont montré que la sitagliptine n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n'est pas un inducteur du CYP3A4 et du CYP1A2.

Elimination

Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]sitagliptine à des sujets sains, environ 100 % de la radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13 %) ou dans l'urine (87 %) au cours de la semaine qui a suivi l'administration. La t1/2 apparente terminale après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures. La sitagliptine ne s'accumule que de manière minimale en cas d'administration de doses multiples. La clairance rénale a été d'environ 350 ml/min.

L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions organiques humains 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence clinique du système hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans son élimination rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine. La sitagliptine n'est pas un substrat du système de transport cationique organique OCT2 ou du système de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2. In vitro, la sitagliptine n'a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3 (CI 50 = 160 µM) ou le transport médié par la glycoprotéine P (jusqu'à 250 µM) à des concentrations plasmatiques significatives d'un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un léger effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine indiquant que la sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P.

Populations particulières

La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les diabétiques de type 2.

Insuffisance rénale

Une étude en ouvert à dose unique a été effectuée afin d'évaluer la pharmacocinétique d'une dose réduite de sitagliptine (50 mg) chez des patients avec divers degrés d'insuffisance rénale chronique comparativement à des sujets témoins sains normaux. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale définie, sur la base de la clairance de la créatinine, comme légère (50 à < 80 ml/min), modérée (30 à < 50 ml/min) ou sévère (< 30 ml/min) ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse.

Les patients atteints d'insuffisance rénale légère n'ont pas présenté d'augmentation cliniquement significative de la concentration plasmatique de sitagliptine par rapport aux sujets témoins sains normaux. L'ASC plasmatique de la sitagliptine a environ doublé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ; elle a environ été multipliée par 4 chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse par rapport aux sujets témoins sains normaux. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse (13,5 % sur une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures débutée 4 heures après l'administration). Januvia n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère, y compris chez les patients en insuffisance rénale terminale, l'expérience chez ces patients étant trop limitée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de Januvia n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score Child-Pugh ≤ 9). On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh > 9). Toutefois, comme la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II. Les sujets âgés (65 à 80 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19 % à celles observées chez les sujets plus jeunes.

Population pédiatrique

Aucune étude n'a été réalisée avec Januvia chez des enfants.

Autres groupes de patients

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données pharmacocinétiques de phase I et d'une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II.