JANUVIA 100 mg Comprimé Boîte de 28

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Générales

Januvia ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Pancréatite

Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont été spontanément rapportés. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, Januvia sera arrêté ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.

Hypoglycémie en association à d'autres antihyperglycémiants

Au cours des essais cliniques réalisés avec Januvia soit en monothérapie, soit en association avec des médicaments qui n'entraînent habituellement pas d'hypoglycémie (par exemple metformine et/ou un agoniste des récepteurs PPARγ), l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Lorsque la sitagliptine était ajoutée à un traitement par sulfamide hypoglycémiant ou insuline, l'incidence des hypoglycémies était augmentée par rapport au placebo (voir rubrique Effets indésirables). Pour réduire le risque d'hypoglycémie, une posologie plus faible du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut donc être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

Compte tenu de l'expérience limitée, les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère ne doivent pas être traités par Januvia (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Réactions d'hypersensibilité

Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par Januvia, des cas graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-oedème et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement par Januvia, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêter Januvia, évaluer les autres causes éventuelles, et instaurer un autre traitement pour le diabète (voir rubrique Effets indésirables).

Effets d'autres médicaments sur la sitagliptine

En association avec d'autres médicaments, les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions cliniquement significatives est faible.

Metformine : chez les patients diabétiques de type 2, l'administration en doses multiples de 1 000 mg deux fois par jour de metformine et de 50 mg de sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la sitagliptine.

Ciclosporine : une étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration simultanée d'une dose unique par voie orale de 100 mg de sitagliptine et d'une dose unique par voie orale de 600 mg de ciclosporine a augmenté l'ASC et la C_max de la sitagliptine, respectivement d'environ 29 % et 68 %. Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon significative. Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Des études in vitro ont montré que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu'un faible rôle dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l'élimination de la sitagliptine dans le cadre d'une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadre d'une insuffisance rénale n'ont pas été évalués dans les études cliniques.

Les études de transport in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat pour la glycoprotéine P et le système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien que le risque d'interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L'administration concomitante d'inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n'a pas été évaluée in vivo.

Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments

Des données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT).

La sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine et peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P in vivo.

Digoxine : la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de Januvia par jour pendant 10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la Cmax plasmatique de 18 % en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n'est recommandé. Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de Januvia chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En raison de l'absence de données chez l'Homme, Januvia ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la sitagliptine passe dans le lait maternel humain. Les études animales ont montré que la sitagliptine est retrouvée dans le lait maternel. Januvia ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Januvia n'a pas d'effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements et une somnolence ont été rapportés.

Les patients doivent de plus être avertis du risque d'hypoglycémie lorsque Januvia est administré en association avec des sulfamides hypoglycémiants ou de l'insuline.

Dans 11 grands essais cliniques allant jusqu'à 2 ans, plus de 3 200 patients ont reçu un traitement par Januvia 100 mg par jour administré seul ou en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant (avec ou sans metformine), l'insuline (avec ou sans metformine) ou un agoniste des récepteurs PPARγ (avec ou sans metformine). Dans une analyse poolée de 9 de ces essais, le taux d'arrêts de traitement en raison d'effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été de 0,8 % avec Januvia 100 mg par jour et de 1,5 % avec les autres traitements. Aucun effet indésirable considéré comme imputable au médicament n'a été rapporté chez les patients traités par la sitagliptine avec une fréquence supérieure (> 0,2 % et différence > 1 patient) à celle des patients du groupe contrôle. Dans une autre étude, en association à un agoniste des récepteurs PPARγ (rosiglitazone) et à la metformine, aucun patient n'a interrompu l'étude pour effet indésirable considéré comme imputable au médicament.

Des effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients traités par sitagliptine que chez les patients sous placebo sont répertoriés ci-après (Tableau 1) par classes d'organe et fréquences. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; et très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables observés dans les études cliniques versus placebo

*Dans les essais cliniques réalisés soit avec Januvia en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine et/ou à un agoniste des récepteurs PPARγ, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.

¹Dans cette étude de 24 semaines, versus placebo, menée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association avec la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 9,3 % et 10,1 % chez les patients traités par sitagliptine + metformine et chez les patients traités par placebo + metformine.

Dans une étude supplémentaire d'1 an réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 14,5 % et 30,3 % chez les patients traités par sitagliptine + metformine et chez les patients traités par sulfamide hypoglycémiant + metformine.

Dans les études regroupées d'une durée allant jusqu'à 1 an, comparant l'association sitagliptine/metformine à l'association sulfamide hypoglycémiant/metformine, les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine que chez les patients traités par le sulfamide hypoglycémiant sont les suivants : anorexie (Troubles du métabolisme et de la nutrition ; peu fréquent) et réduction du poids (Investigations ; peu fréquent).

²Dans cette étude de 24 semaines réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association au glimépiride, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament était respectivement de 11,3 % et 6,6 % chez les patients traités par sitagliptine + glimépiride et chez ceux traités par placebo + glimépiride.

³Dans cette étude de 24 semaines réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association au glimépiride et à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament était respectivement de 18,1 % et 7,1 % chez les patients traités par sitagliptine en association à glimépiride + metformine et chez ceux traités par placebo en association à glimépiride + metformine.

⁴Dans cette étude de 24 semaines réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association à la pioglitazone, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 9,1 % et 9,0 % chez les patients traités par sitagliptine + pioglitazone et chez les patients traités par placebo + pioglitazone.

⁵Dans cette étude réalisée pendant 54 semaines avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association à la rosiglitazone et à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 15,3 % et 10,9 % chez les patients traités par la sitagliptine en association et chez ceux traités par placebo en association. Une analyse à 54 semaines réalisée chez les patients traités par la sitagliptine plus association par rapport à ceux traités uniquement par l'association a montré que d'autres effets indésirables (fréquents) et imputables au traitement ont été rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) : céphalées, toux, vomissements, hypoglycémie, infection fongique cutanée et infection des voies respiratoires supérieures.

⁶Dans cette étude de 24 semaines réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en addition à l'insuline (avec ou sans metformine), l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 15,5 % et 8,5 % chez les patients traités par sitagliptine/insuline (avec ou sans metformine) et chez ceux traités par placebo/insuline (avec ou sans metformine). Dans cette étude, 0,9 % des patients traités par sitagliptine/insuline et 0,0 % des patients traités par placebo/insuline ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables considérés comme imputables au traitement.

En outre, dans des études en monothérapie d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, réalisées avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, versus placebo, les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients traités par la sitagliptine que chez les patients sous placebo sont les céphalées, l'hypoglycémie, la constipation et les étourdissements.

En plus des effets indésirables imputables au médicament décrits ci-dessus, des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament chez au moins 5 % des patients, et plus fréquemment chez ceux traités par Januvia. Ils comprenaient des infections des voies respiratoires supérieures et des rhino-pharyngites. D'autres effets indésirables, rapportés indépendamment d'une relation de cause à effet avec le médicament, sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par Januvia (sans atteindre le seuil de 5 %, mais avec une incidence supérieure chez les patients traités par Januvia de plus de 0,5 % par rapport au groupe contrôle). Ils comprenaient arthrose et douleurs des extrémités.

Dans une étude supplémentaire de 24 semaines comparant 100 mg de sitagliptine une fois par jour à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au traitement a été respectivement de 5,9 % et 16,7 % chez les patients traités par sitagliptine et chez ceux traités par metformine, principalement en raison d'une plus grande incidence des effets indésirables gastro-intestinaux dans le groupe metformine. Dans cette étude, 0,6 % des patients traités par sitagliptine et 2,3 % de ceux traités par metformine ont arrêté le traitement pour effets indésirables considérés comme imputables au traitement.

Dans une étude de 24 semaines réalisée avec l'association sitagliptine/metformine, en traitement initial, administrée 2 fois par jour (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg ou 50 mg/1 000 mg), l'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 14,0 % et 9,7 % chez les patients traités par l'association sitagliptine/metformine et chez les patients sous placebo. L'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament chez les patients traités par l'association sitagliptine/metformine a été comparable à celle des patients traités par metformine seule (14,0 % dans chaque groupe) et supérieure à celle des patients traités par sitagliptine seule (6,7 %), les différences par rapport à la sitagliptine seule étant principalement dues aux effets indésirables gastro-intestinaux.

Dans l'ensemble des études cliniques, une légère augmentation du nombre de globules blancs (différence d'environ 200 globules blancs/microlitre Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont été généralement bien tolérées. Des allongements minimes du QTc, qui n'ont pas été considérés comme cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à doses répétées, il n'a pas été observé d'effets indésirables cliniques dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.

En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en oeuvre, si nécessaire : par exemple l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique.

La sitagliptine est peu dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée en fonction de la clinique. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.

Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine ; la dose sans effet toxique est 19 fois supérieure à la dose humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des expositions correspondant à 67 fois l'exposition clinique ; la dose sans effet au regard de cette toxicité a été supérieure de 58 fois à la dose humaine sur la base d'une étude de 14 semaines chez le rat. La pertinence de ces observations pour l'Homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au traitement, dont certains sont évocateurs d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des niveaux d'exposition d'environ 23 fois l'exposition clinique : respiration bouche ouverte, écoulement de salive, vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture recroquevillée. De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques, qualifiée de très légère à légère, a également été observée en histologie à des doses produisant une exposition systémique d'environ 23 fois l'exposition humaine. Une dose sans effet au regard de ces toxicités a été notée à une exposition de 6 fois l'exposition clinique.

La sitagliptine n'a pas été génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été carcinogène chez la souris. Chez le rat, on a noté une augmentation de l'incidence d'adénomes et de carcinomes hépatiques à des niveaux d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépatotoxicité et l'induction de cancers hépatiques chez le rat, cette augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est probablement secondaire à l'hépatotoxicité chronique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la marge de sécurité élevée (19 fois la dose sans effet), ces modifications néoplasiques ne sont pas considérées comme pertinentes pour l'homme.

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu la sitagliptine avant et pendant l'accouplement.

Dans une étude de développement pré/postnatal réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit aucun effet indésirable.

Les études de reproduction ont mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de l'incidence des malformations costales des foetus (côtes absentes, hypoplasiques ou ondulées) dans la descendance de rats à des niveaux d'exposition systémique plus de 29 fois supérieurs à l'exposition humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29 fois l'exposition humaine. Compte tenu des marges de sécurité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un risque pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantités importantes dans le lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma : 4/1).

Sans objet.