FASLODEX 250 mg Solution injectable Boîte de 1 Seringue préremplie de 5 ml

Posologie

Femmes adultes (y compris les patientes âgées)

La dose recommandée est de 500 mg une fois par mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg deux semaines après la dose initiale.

Patients pédiatriques

L'utilisation de Faslodex n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescentes, la tolérance et l'efficacité n'ayant pas été démontrées pour ces tranches d'âge.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patientes souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min). La tolérance et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et, en conséquence, la prudence est recommandée chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patientes atteintes d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, comme l'exposition au fulvestrant peut être augmentée chez ces patientes, Faslodex devra être utilisé avec précaution. Il n'y a pas de données chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Faslodex doit être administré en deux injections consécutives de 5 ml par injection intramusculaire lente dans le muscle fessier (1-2 minutes/injection), une dans chaque fesse. Pour des instructions détaillées sur l'administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Classe pharmacothérapeutique: Anti-estrogènes, code ATC: L02BA03

Mécanisme d'action

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l'estradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des estrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d'action est associé à une diminution des taux d'expression de la protéine du récepteur aux estrogènes. Des études cliniques menées chez des patientes ménopausées présentant un cancer primaire du sein ont montré que le fulvestrant diminuait significativement l'expression de la protéine RE dans les tumeurs RE positives par comparaison au placebo. Une diminution significative de l'expression des récepteurs à la progestérone a été également observée, en corrélation avec l'absence d'effet estrogénique intrinsèque.

Tolérance et efficacité clinique dans le cancer du sein à un stade avancé

Un essai clinique de phase III a été réalisé chez 736 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. Cet essai a comparé l'efficacité et la tolérance de Faslodex 500 mg (n=362) à Faslodex 250 mg (n=374). Le critère principal était le temps jusqu'à progression, les critères secondaires clés d'efficacité incluaient le taux de réponse objective (RO%), le bénéfice clinique (BC) et la survie globale (SG). Les résultats d'efficacité de l'étude CONFIRM sont résumés dans le Tableau 2.

Tableau 2     Résumé des résultats du critère principal d'efficacité (TTP) et des critères secondaires clés d'efficacité de l'étude CONFIRM

^aLe taux de RO a été calculé chez les patients qui étaient évaluables à l'inclusion (ie, ceux avec une pathologie mesurable à l'inclusion: 240 patientes dans le groupe Faslodex 500 mg et 261 patientes dans le groupe Faslodex 250 mg).

TTP : temps jusqu'à progression; RO(%) : taux de réponse objective; RO : Réponse objective; BC(%) : Pourcentage de bénéfice clinique; BC : Bénéfice clinique; SG : Survie globale; K-M : Kaplan-Meier; IC : Intervalle de confiance.

Deux essais cliniques de phase III ont été réalisés chez 851 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. 77% de la population de l'étude présentait un cancer du sein avec des récepteurs aux estrogènes positifs. Ces essais ont comparé la tolérance et l'efficacité d'une administration mensuelle de Faslodex 250 mg à celles de l'administration quotidienne d'1 mg d'anastrozole (inhibiteur de l'aromatase). Le Faslodex à la dose mensuelle de 250 mg s'est montré dans son ensemble au moins aussi efficace que l'anastrozole en termes de temps jusqu'à progression, de réponse objective, de temps jusqu'au décès. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée sur ces critères entre les deux groupes. Le critère principal était le temps jusqu'à progression. L'analyse combinée des deux études montre que 83% des patientes du groupe fulvestrant ont vu leur maladie progresser contre 85% des patientes du groupe anastrozole. L'analyse combinée des deux études montrait que le hazard ratio de Faslodex 250 mg par rapport à l'anastrozole pour le temps jusqu'à progression était de 0,95 (IC 95% 0,82 à 1,10). Le taux de réponse objective était de 19,2% dans le groupe Faslodex 250 mg, de 16,5% dans le groupe anastrozole. Le délai médian jusqu'au décès a été de 27,4 mois pour les patientes traitées par le fulvestrant et de 27,6 mois pour les patientes traitées par l'anastrozole. Le hazard ratio de Faslodex 250 mg par rapport à l'anastrozole pour le temps jusqu'au décès était de 1,01 (IC 95% 0,86 à 1,19).

Effets sur l'endomètrepost-ménopausique

Les données pré-cliniques ne suggèrent pas un effet stimulant du fulvestrant sur l'endomètre post-ménopausique (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Une étude de 2 semaines réalisée chez des volontaires saines ménopausées traitées par 20 microgrammes/jour d'éthinyl-estradiol a montré qu'un pré-traitement par 250 mg de Faslodex réduit significativement la stimulation de l'endomètre post-ménopausique comparé à un pré-traitement par placebo, évaluée par ultrasons de l'épaisseur de l'endomètre.

Il n'y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur l'endomètre post-ménopausique. Aucune donnée n'est disponible sur la morphologie de l'endomètre.

Dans deux études de court terme (1 et 12 semaines) portant sur des patientes préménopausées souffrant de pathologies gynécologiques bénignes, aucune différence significative au niveau de l'épaisseur de l'endomètre (mesures par ultra-sons) n'a été observée entre les groupes fulvestrant et placebo.

Effets sur l'os

Il n'y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur l'os.

Absorption

Après injection intramusculaire de Faslodex à action prolongée, le fulvestrant est absorbé lentement et la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 5 jours environ. L'administration de Faslodex 500 mg aboutit à des niveaux d'expositions proches de (ou équivalents à) l'état d'équilibre dans le premier mois de l'administration (moyenne [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.jours/ml, C_max 25,1 [35,1%] ng/ml, C_min 16,3 [25,9%] ng/ml, respectivement). A l'équilibre, les concentrations plasmatiques de fulvestrant se situent dans une fenêtre relativement étroite et présentent jusqu'à environ un facteur 3 entre les concentrations maximales et les concentrations minimales observées. Après injection intramusculaire, les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose injectée, pour des doses allant de 50 à 500 mg.

Distribution

La distribution du fulvestrant est rapide et importante. Le volume apparent de distribution élevé à l'équilibre (Vd_ss) d'environ 3 à 5 l/kg suggère une forte distribution extravasculaire. Le fulvestrant est fortement lié (99%) aux protéines plasmatiques, principalement aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) de basse densité (LDL) et de haute densité (HDL).

Aucune étude d'interactions par compétition au niveau des sites de fixation protéique n'a été menée. Le rôle éventuel des globulines se fixant aux hormones sexuelles (SHBG) n'a pas été déterminé.

Métabolisme

Le métabolisme du fulvestrant n'a pas été pleinement étudié mais il implique divers processus éventuels de biotransformation analogues à ceux des stéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (incluant les métabolites 17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3- et 17- glucuronide) présentent une activité inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèles d'études de l'activité anti-estrogénique. Les études réalisées avec des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que parmi les iso-enzymes du cytochrome P-450, seul le CYP3A4 intervient dans l'oxydation du fulvestrant, alors que des mécanismes autres que la voie P450 semblent prédominants in vivo. Les données obtenues in vitro suggèrent que le fulvestrant n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.

Elimination

Le fulvestrant est principalement éliminé sous forme métabolisée. L'élimination se fait principalement dans les fèces, moins de 1% de la dose étant éliminé dans les urines. La clairance du fulvestrant est élevée, 11±1,7 ml/min/kg, suggérant un taux d'extraction hépatique élevé. La demi-vie terminale (t_1/2) après administration intramusculaire dépend du taux d'absorption et a été estimée à 50 jours.

Populations spéciales

L'analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études de phase III n'a détecté aucune modification du profil pharmacocinétique du fulvestrant en fonction de l'âge (33 à 89 ans), du poids (40 à 127 kg) ou de la race des patientes.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune modification cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du fulvestrant n'a été observée.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée en dose unique dans une étude clinique chez des patientes atteintes d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child Pugh A et B). Une dose élevée d'une formulation injectable intramusculaire, de courte durée d'action, a été utilisée. L'AUC des patientes présentant une insuffisance hépatique a été jusqu'à environ 2,5 fois supérieure à celle des sujets sains. Chez les patientes recevant du Faslodex, une augmentation de l'exposition de cette amplitude devrait être bien tolérée. Les patientes atteintes d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh C) n'ont pas été étudiées.