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 FABRAZYME 35 mg Poudre pour solution à diluer pour perfusion Boîte de 1 Flacon de poudre de 35 mg
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Fabrazyme : Indications thérapeutiques
Fabrazyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif à long terme chez les patients présentant un diagnostic confirmé de la maladie de Fabry (déficit en alpha-galactosidase A).
Fabrazyme 35mg pdr perf fl : Posologie et mode d'administration
Le traitement par Fabrazyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints par la maladie de Fabry ou une autre maladie métabolique héréditaire.
- La dose recommandée de Fabrazyme est de 1 mg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse. Pour des instructions supplémentaires, voir section instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
- Des schémas posologiques alternatifs ont été utilisés dans des études cliniques. Dans l'une d'entre elles, après une dose initiale de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 6 mois, une dose de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines peut maintenir l'élimination du GL-3 dans certains types de cellules chez certains patients. Néanmoins, la pertinence clinique à long terme de ces résultats n'a pas été établie (voir section propriétés pharmacodynamiques).
- La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) afin de minimiser l'éventuelle survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient établie, la vitesse de perfusion peut être augmentée progressivement pour les perfusions suivantes.
- Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
- Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
- La tolérance et l'efficacité de Fabrazyme chez les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé chez ces patients.
- Patients pédiatriques :
Aucune étude n'a été conduite chez des enfants de 0 à 7 ans et aucune posologie ne peut actuellement être recommandée chez les patients de cette tranche d'âge puisque la tolérance et l'efficacité n'ont pas encore été établies. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les enfants de 8 à 16 ans.
Fabrazyme 35mg pdr perf fl : Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : PRODUIT A VISEE DIGESTIVE ET METABOLIQUE - ENZYMES.
Code ATC : A16AB04 agalsidase bêta.
- La maladie de Fabry est une maladie évolutive héréditaire hétérogène et multisystémique, qui touche à la fois les hommes et les femmes. Elle se caractérise par un déficit en alpha-galactosidase. L'activité réduite ou nulle de l'alpha-galactosidase provoque une accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, dont les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui finit par entraîner des détériorations cliniques mettant en jeu le pronostic vital du patient en raison des complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires. L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant pour supprimer le substrat accumulé dans les tissus organiques afin de prévenir, de stabiliser ou d'inverser le déclin fonctionnel progressif de ces organes avant l'apparition de troubles irréversibles.
- Après la perfusion intraveineuse, l'agalsidase bêta est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules vasculaires endothéliales et parenchymateuses dans les lysosomes, probablement au travers des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et des asialoglycoprotéines.
- L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans une étude chez des enfants, une étude de recherche de dose, deux études contrôlées contre placebo en double aveugle et une étude d'extension en ouvert chez des patients hommes et femmes.
- Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du coeur, de la peau et du plasma à toutes les doses. L'élimination plasmatique de GL-3 s'est avérée liée à la dose administrée, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées liées à la dose administrée.
- Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo, l'efficacité de Fabrazyme à éliminer le GL-3 de l'endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette élimination a été obtenue chez 69% (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p < 0,001). Ce résultat a été corroboré par une réduction statistiquement significative des inclusions de GL-3 dans le rein, le coeur et la peau combinés, ainsi que dans chacun de ces organes, chez les patients traités par l'agalsidase bêta par rapport aux patients recevant le placebo (p < 0,001). Une élimination prolongée du GL-3 de l'endothélium vasculaire rénal sous traitement à l'agalsidase bêta a aussi été démontrée lors de l'extension de cet essai en ouvert. Cette élimination a été atteinte chez 47 des 49 patients (96%) disposant d'informations au 6ème mois, et chez 8 patients sur 8 (100%) disposant d'informations à la fin de l'étude (jusqu'à un total de 5 années de traitement). L'élimination du GL-3 a aussi été obtenue dans plusieurs autres types de cellules rénales. Les concentrations plasmatiques de GL-3 ont été rapidement normalisées avec le traitement et sont restées normales jusqu'à 5 ans.
- La fonction rénale, mesurée par le taux de filtration glomérulaire et la créatinine sérique, ainsi que la protéinurie, est restée stable chez la majorité des patients. Cependant, l'effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale a été limité chez certains patients présentant une maladie rénale avancée.
- Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite pour évaluer l'effet sur les signes et symptômes neurologiques, les résultats indiquent aussi que les patients peuvent obtenir une réduction de la douleur et une qualité de vie améliorée lors d'un traitement enzymatique de substitution.
- Une autre étude contrôlée contre placebo a été réalisée en double aveugle sur 82 patients pour déterminer si Fabrazyme réduisait le taux de survenue d'une affection rénale, cardiaque ou cérébrovasculaire ou de décès. Le taux des événements cliniques était nettement plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme que parmi ceux traités par placebo [réduction du risque = 53% de la population en intention de traiter (p = 0,0577) ; réduction du risque = 61% de la population traitée per protocole (p = 0,0341)]. Ce résultat était identique pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.
- Les résultats de ces études indiquent que le traitement par Fabrazyme à la dose de 1 mg/kg toutes les deux semaines apporte un bénéfice clinique sur les principaux critères cliniques chez les patients présentant une maladie de Fabry de stade précoce ou avancé. En raison de la lente progression de cette affection, une détection et un traitement précoces s'avèrent primordiaux pour obtenir les meilleurs résultats.
- Dans l'étude pédiatrique ouverte, seize patients atteints de la maladie de Fabry (8 à 16 ans, 14 garçons et 2 filles) ont été traités pendant un an. L'élimination du GL-3 dans l'endothélium vasculaire cutané superficiel a été obtenue chez tous les patients qui avaient une surcharge en GL-3 à l'inclusion. Les 2 filles avaient initialement peu ou pas de surcharge en GL-3 dans l'endothélium vasculaire cutané superficiel, ce qui rend cette conclusion applicable uniquement aux patients masculins.
- Dans une étude supplémentaire, 21 patients masculins ont été recrutés en vue de suivre l'élimination du GL-3 dans les tissus rénaux et cutanés avec un schéma posologique alternatif. Après un traitement à 1 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 24 semaines, un schéma posologique de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 18 mois a permis de maintenir l'élimination du GL-3 cellulaire dans l'endothélium capillaire du rein, dans d'autres types de cellules rénales et dans la peau (endothélium capillaire cutané superficiel) chez la majorité des patients. Toutefois, à la dose la plus faible, les anticorps IgG peuvent jouer un rôle vis-à-vis de l'élimination du GL-3 chez certains patients. Compte tenu des limites de l'étude (petit nombre de patients), il n'est pas possible de tirer de conclusion définitive concernant le schéma posologique d'entretien. Ces résultats suggèrent néanmoins qu'après une dose d'attaque initiale de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines, une dose de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines peut être suffisante pour maintenir l'élimination du GL-3 chez certains patients.
Fabrazyme 35mg pdr perf fl : Propriétés pharmacocinétiques
- Après administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta chez des adultes à des doses de 0,3 mg, 1 mg et 3 mg/kg de poids corporel, les valeurs ASC ont augmenté plus que proportionnellement à la dose, en raison d'une diminution de l'élimination, démontrant ainsi une saturation de l'élimination. La demi-vie d'élimination s'est avérée liée à la dose administrée, avec des valeurs allant de 45 à 100 minutes.
- Suite à l'administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta chez des adultes sur un temps de perfusion d'environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines, les concentrations plasmatiques maximales moyennes Cmax étaient comprises entre 2000 et 3500 ng/ml ; tandis que la valeur ASCinfini était comprise entre 370 et 780 µg.min/ml. Le Vss était compris entre 8,3 L et 40,8 L ; l'élimination plasmatique entre 119 et 345 ml/min et la demi-vie d'élimination moyenne entre 80 et 120 minutes.
- La pharmacocinétique de Fabrazyme a aussi été évaluée chez 15 patients pédiatriques (8,5 à 16 ans pesant entre 27,1 et 64,9 kg). Le poids n'a pas influé sur l'élimination de l'agalsidase chez cette population. L'élimination initiale était de 77 ml/min avec un volume de distribution à l'état stable (Vss) de 2,6 L ; la demi-vie était de 55 min. Après la séroconversion IgG, l'élimination a diminué à 35 ml/min, le Vss a augmenté à 5,4 L et la demi-vie a augmenté à 240 min. L'effet net de ces variations après séroconversion a été une augmentation de l'exposition de 2 à 3 fois, sur la base des valeurs ASC et Cmax. Aucun problème inattendu de tolérance n'a été rencontré chez les patients avec une augmentation de l'exposition après séroconversion.
- L'agalsidase bêta est une protéine pour laquelle est attendu un métabolisme de dégradation par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu'une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de l'agalsidase bêta de manière cliniquement significative. L'élimination rénale de l'agalsidase bêta est considérée comme une voie mineure d'élimination.
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lexique santé
Aveugle : Personne privée du sens de la vue.... Veine : Vaisseau sanguin acheminant le sang de la périphérie vers le cœur.... Anticorps : Les anticorps sont des protéines spécifiques ...... Affection : Synonyme de maladie.... Signe : Le terme de signe utilisé en médecine désigne ...... Tissu : Ensemble de cellules regroupées en une entité fonctionnelle spécifique... Vasculaire : Qui se rapporte aux vaisseaux sanguins (veines et artères).... Placebo : Préparation pharmaceutique composée de substances neutres ...... Ose : Les oses correspondent à la structure élémentaires des glucoses ...... Enzyme : Molécule qui active ou facilite une réaction biochimique définie...
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