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EXELON 9,5 mg/24 H Dispositif transdermique Boîte de 1 Sachet de 30


Utilisation et Propriétés Précautions D'emploi Votre Médicament

Exelon : Indications thérapeutiques


Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.


Exelon 9 5mg 24h d : Posologie et mode d'administration


Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Comme pour tout traitement instauré chez des patients atteints de démence, le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si une personne aidante peut administrer et surveiller régulièrement le traitement.

 

Posologie

 

Dispositifs transdermiques

Dose initiale de rivastigmine

Dose libérée de

rivastigmine in

vivo par 24 heures

Exelon 4,6 mg/24 h

9 mg

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

18 mg

9,5 mg

 

Dose initiale

Le traitement doit être instauré avec 4,6 mg/24 h.

Après un minimum de quatre semaines de traitement et si la posologie est bien tolérée selon le médecin

traitant, la dose doit être augmentée en utilisant 9,5 mg/24 h, qui est la dose efficace recommandée.

 

Dose d'entretien

9,5 mg/24 h est la dose d'entretien quotidienne recommandée, qui peut être poursuivie aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. En cas de survenue d'effets indésirables gastrointestinaux, le traitement doit être interrompu temporairement jusqu'à la résolution de ces effets indésirables. Le traitement par dispositif transdermique pourra être repris à la même dose si le traitement n'est interrompu que quelques jours. Dans le cas contraire, le traitement devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

 

Passage des gélules ou de la solution buvable aux dispositifs transdermiques

Sur la base d'une exposition comparable entre la rivastigmine orale et transdermique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), les patients traités par Exelon gélules ou solution buvable peuvent passer aux dispositifs transdermiques d'Exelon comme suit :

●          Un patient prenant une dose de 3 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs

transdermiques 4,6 mg/24 h.

●          Un patient prenant une dose de 6 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs

transdermiques 4,6 mg/24 h.

●          Un patient à une dose stable et bien tolérée de 9 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/jour n'est pas stable et bien tolérée, un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h est recommandé.

●          Un patient prenant une dose de 12 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs

transdermiques 9,5 mg/24 h.

 

Après un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h et si ceux-ci sont bien tolérés après un minimum de 4 semaines de traitement, la dose de 4,6 mg/24 h doit être augmentée à 9,5 mg/24 h qui est la dose efficace recommandée.

 

Il est recommandé d'appliquer le premier dispositif transdermique le lendemain de la dernière dose orale.

 

Mode d'administration

Les dispositifs transdermiques doivent être appliqués une fois par jour sur une peau saine, propre et sèche, sans pilosité, sur le haut ou le bas du dos, le haut du bras ou la poitrine, à un endroit où il ne risque pas d'être décollé par des vêtements serrés. Du fait de la diminution de la biodisponibilité de la rivastigmine observée lorsque le dispositif transdermique est utilisé sur la cuisse ou l'abdomen, il n'est pas recommandé de l'appliquer sur ces régions du corps.

 

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une coupure. Il faut éviter d'appliquer le dispositif sur la même zone cutanée pendant 14 jours afin de minimiser le risque potentiel d'irritation cutanée.

 

Le dispositif transdermique doit être pressé fermement jusqu'à ce que les bords adhèrent bien à la peau. Il peut être utilisé dans toutes les situations de la vie quotidienne, y compris les bains et par temps chaud.

 

Le dispositif transdermique doit être remplacé par un nouveau après 24 heures. Le patient ne doit porter qu'un seul dispositif transdermique à la fois (voir rubrique Surdosage). Le dispositif transdermique ne doit pas être découpé. Les patients et les personnes aidantes doivent en être informés clairement.

 

Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Enfants et adolescents (en dessous de 18 ans) : La rivastigmine ne doit pas être utilisée chez l'enfant et l'adolescent.


Exelon 9 5mg 24h d : Propriétés pharmacodynamiques


Classe pharmacothérapeutique : Anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et d'une démence associée à la maladie d'Alzheimer.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40% de l'activité de l'acetylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d'Alzheimer

L'efficacité des dispositifs transdermiques d'Exelon chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines en double aveugle ainsi que dans sa phase d'extension en ouvert. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini­Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité a été établie à l'aide d'échelles d'évaluation indépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à des intervalles réguliers pendant la période thérapeutique de 24 semaines. Ces outils sont l'ADAS-Cog (évaluation de la performance cognitive), l'ADCS-CGIC (évaluation compréhensive et globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et l'ADCS-ADL (évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne telles que l'hygiène personnelle, les capacités à se nourrir, s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi que l'implication dans des activités en rapport avec l'argent). Le Tableau 2 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échelles d'évaluation.


Tableau 2

 

 

 

 

Population ITT – LOCF

Exelon

Dispositifs transdermiques

9,5 mg/24 h

N = 251

Exelon

gélules

12 mg/jour

N = 256

Placebo

 

 

N = 282

ADAS-Cog

 

Moyenne à l'état initial ± ET Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET

Valeur p versus placebo

 

(n=248)

27,0 ± 10,3

-0,6 ± 6,4

 

0,005*1

 

(n=253) 27,9 ± 9,4

-0,6 ± 6,2

 

0,003*1

 

(n=281)

28,6 ± 9,9

1,0 ± 6,8

ADCS-CGIC

 

Score moyen ± ET Valeur p versus placebo

 

(n=248)

3,9 ± 1,20

0,010*2

 

(n=253)

3,9 ± 1,25

0,009*2

 

(n=278) 4,2 ± 1,26

ADCS-ADL

 

Moyenne à l'état initial ± ET Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET

Valeur p versus placebo

 

(n=247)

50,1 ± 16,3

-0,1 ± 9,1

 

0,013*1

 

(n=254)

49,3 ± 15,8

-0,5 ± 9,5

 

0,039*1

 

(n=281)

49,2 ± 16,0

-2,3 ± 9,4

* p ≤ 0,05 versus placebo

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF = Last Observation Carried Forward (Dernières observations rapportées)

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et valeur initiale comme covariable.
Une modification négative de l'ADAS-Cog indique une amélioration. Une modification positive de
l'ADCS-ADL indique une amélioration.

2 Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Un score ADCS-CGIC <4 indique une amélioration.

Le Tableau 3 présente les résultats pour les patients de l'étude de 24 semaines ayant obtenu une réponse clinique significative. Une amélioration cliniquement significative était définie à priori comme une amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog et pas d'aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 3

 

 

Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)

Population ITT-LOCF

Exelon

dispositifs transdermiques

9,5 mg/24 h

N = 251

Exelon

gélules

12 mg/jour

N = 256

Placebo

 

 

N = 282

Amélioration d'au moins 4 points sur l'ADAS-Cog sans aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL

 

Valeur p versus placebo

17,4

 

 

 

 

0,037*

19,0

 

 

 

 

0,004*

10,5

 

 

 

 

 

*p < 0,05 versus placebo

Comme l'a indiqué la modélisation compartimentale, l'exposition induite par les dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celle obtenue avec une dose orale de 12 mg/jour.



Exelon 9 5mg 24h d : Propriétés pharmacocinétiques


Absorption

L'absorption de la rivastigmine libérée par les dispositifs transdermiques d'Exelon est lente. Après la première dose, des concentrations plasmatiques détectables sont observées après 0,5 à 1 heure. La Cmax est atteinte au bout de 10 à 16 heures. Après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent lentement pendant la période d'application de 24 heures restante. En cas de doses répétées (comme à l'état d'équilibre), après qu'un dispositif transdermique neuf ait été appliqué, les concentrations plasmatiques commencent par diminuer lentement pendant 40 minutes en moyenne, jusqu'à ce que l'absorption à partir du nouveau dispositif transdermique soit plus rapide que l'élimination, puis les concentrations plasmatiques s'élèvent à nouveau pour atteindre un nouveau pic après 8 heures environ. A l'état d'équilibre, les concentrations résiduelles représentent environ 50% des concentrations maximales, contrairement à l'administration orale, avec laquelle les concentrations sont pratiquement nulles entre les prises. Bien que cela soit moins prononcé qu'avec la formulation orale, l'exposition à la rivastigmine (Cmax et ASC) est augmentée de façon surproportionnelle (multiplication par 2,6) en passant de Grossesse et allaitement mg/24 h à 9,5 mg/24 h. L'indice de fluctuation (IF), qui mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles ((Cmax-Cmin)/Cmoyen), a été respectivement de 0,58 et 0,77 pour les dispositifs transdermiques d'Exelon 4,6 mg/24 h et les dispositifs transdermiques d'Exelon 9,5 mg/24 h, ce qui démontre une fluctuation beaucoup moins importante entre les concentrations résiduelles et maximales qu'avec la formulation orale (IF = 3,96 [6 mg/jour] et 4,15 [12 mg/jour]).

La dose de rivastigmine libérée par le dispositif transdermique sur 24 heures (mg/24 h) ne peut directement être égalée à la quantité (mg) de rivastigmine contenue dans la gélule en ce qui concerne la concentration plasmatique sur 24 heures.

Après une dose unique, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisés à la dose/kg de poids corporel) a été de 43% (Cmax) et 49% (ASC0-24h) avec l'administration transdermique, versus 74% et 103% respectivement avec la forme orale. Dans une étude à l'état d'équilibre menée chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la variabilité interindividuelle a été de 45% (Cmax) et 43% (ASC0-24h) au maximum après l'utilisation du dispositif transdermique et 71% et 73% respectivement après l'administration de la forme orale.

Il a été observé une relation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l'état d'équilibre chez un patient de 35 kg sont multipliées par deux environ, alors que chez un patient pesant 100 kg, elles seront divisées par deux environ. En raison de l'effet du poids sur l'exposition au médicament, une prudence particulière s'impose pendant la période d'augmentation de posologie chez les patients d'un poids très faible (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'exposition (ASC) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le haut du bras, et environ 20 à 30% plus faible lorsqu'il était appliqué sur l'abdomen ou la cuisse.

Il n'a pas été observé d'accumulation plasmatique significative de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, à l'exception des concentrations plasmatiques qui ont été plus élevées le deuxième jour de traitement par le dispositif transdermique que le premier jour.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est faible (approximativement 40%). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.


Métabolisme

La rivastigmine est fortement et rapidement métabolisée ; la demi-vie d'élimination apparente dans le plasma est d'environ 3,4 heures après le retrait du dispositif transdermique. L'élimination est limitée par la vitesse d'absorption (phénomène de « flip-flop »), ce qui explique le t1/2 plus long observé avec le dispositif transdermique (3,4 h) par rapport à une administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est métabolisée essentiellement par hydrolyse en son métabolite NAP226-90 par l'acétylcholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l'animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d'environ 130 litres/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et elle n'est plus que de 70 litres/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec sa pharmacocinétique surproportionnelle non linéaire due à la saturation de son élimination.

Le rapport des ASC métabolite/molécule mère est d'environ 0,7 après l'application du dispositif transdermique versus 3,5 après l'administration orale, ce qui indique un métabolisme beaucoup plus faible après l'administration dermique qu'après l'administration orale. La quantité de NAP226-90 formée après l'application du dispositif transdermique est plus faible, probablement du fait de l'absence de métabolisme présystémique (métabolisme de premier passage hépatique), contrairement à l'administration orale.

Elimination

La rivastigmine inchangée est retrouvée sous forme de traces dans les urines ; l'excrétion urinaire est la voie principale d'élimination des métabolites après l'application du dispositif transdermique. Après administration orale de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les selles.

Sujets âgés

L'âge n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques d'Exelon.

Sujets insuffisants hépatiques

Il n'a pas été mené d'étude avec les dispositifs transdermiques d'Exelon chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Après administration orale chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la Cmax de la rivastigmine est augmentée d'environ 60% et l'ASC est plus que doublée.

Sujets insuffisants rénaux

Il n'a pas été mené d'étude avec les dispositifs transdermiques d'Exelon chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Après administration orale chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentant une insuffisance rénale modérée, la Cmax et l'ASC de la rivastigmine sont plus que doublées comparativement à des sujets sains ; mais il n'a été observé aucune modification de la Cmax et de l'ASC chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentant une insuffisance rénale sévère.


1/3 Exelon Surdosage, Grossesse Exelon Surdosage, Grossesse
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Aveugle : Personne privée du sens de la vue....
Veine : Vaisseau sanguin acheminant le sang de la périphérie vers le cœur....
Neurone : Le neurone est l’unité fonctionnelle....
Selles : Matières fécales. Excréments....
Placebo : Préparation pharmaceutique composée de substances neutres ......
Ose : Les oses correspondent à la structure élémentaires des glucoses ......
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Dernière date de mise à jour : 13 novembre 2013  

 

 

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