Baraclude est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) présentant :

■ une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées.

■ une maladie hépatique décompensée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication est basée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfs de nucléosides AgHBe positifs et des patients AgHBe négatifs pour l'infection par le VHB. Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite chronique B.

Baraclude doit être pris par voie orale, une fois par jour. 

Maladie hépatique compensée

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique : la posologie recommandée est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans aliments.

Patients résistants à la lamivudine (c'est-à-dire avec la mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) : la posologie recommandée est de 1 mg une fois par jour, et doit être prise dans ce cas à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Maladie hépatique décompensée

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, la posologie recomandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques.

Durée du traitement :

La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption du traitement peut être envisagée comme suit :

■ Chez les patients AgHBe positifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

■ Chez les patients AgHBe négatifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

L'arrêt du traitement n'est pas recomandé chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Personnes âgées : la posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais la dose devra tenir compte de la fonction rénale du patient (voir les recommandations d'ajustement posologique dans l'insuffisance rénale et la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sexe, origine ethnique : aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'est nécessaire.

Insuffisance rénale : la clairance de l'entecavir diminue avec celle de la créatinine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et ceux traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Une réduction de la posologie journalière de Baraclude en utilisant la solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme alternative, dans le cas où la solution buvable n'est pas disponible, la posologie peut-être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises, comme décrit dans le tableau ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont basées sur une extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n'ont pas été cliniquement évaluées. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée.

* pour des doses < 0,5 mg, Baraclude solution buvable est recommandée.
** les jours d'hémodialyse, administrer l'entecavir après l'hémodialyse.

Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants hépatiques.

Population pédiatrique : la tolérance et l'efficacité de Baraclude chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Classe pharmacothérapeutique : analogues nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse Code ATC : J05AF10

Mécanisme d'action : l'entecavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité sur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active, possède une demie-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine tri-phosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messager pré-génomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le K_i de l'entecavir tri-phosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires a, P et 8 avec des valeurs de K_i de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entecavir n'entraînent pas d'effets secondaires notables sur la synthèse de la polymérase y ou de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2 (K_i > 160 µM).

Activité antivirale : l'entecavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50 (Concentration Efficace 50) de 0,004 µM dans les cellules hépatiques humaines HepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50 de l'entecavir contre les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (L180M et M204V) était de 0,026 µM (0,010 - 0,059 µM). Des virus recombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont montré une grande sensibilité à l'entecavir.

Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entecavir sur un panel de souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH utilisant une variété de cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50 comprise entre 0,026 et > 10 µM ; les plus faibles valeurs de CE₅₀ ont été observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dans l'essai. En culture cellulaire, l'entecavir a sélectionné la mutation M184I à des concentrations micromolaires, confirmant l'activité inhibitrice à de forte concentration d'entecavir. Les mutants VIH contenant la mutation M184V ont montré une baisse de la sensibilité à l'entecavir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisés dans le traitement du VIH, l'entecavir à des concentrations micromolaires n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTIs ou de l'emtricitabine.

Résistance en culture cellulaire : par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudine possédant les mutations M204V et L180M, ont montré une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir. L'insertion additionnelle d'acides aminés au niveau des codons T184, S202 ou M250 a entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir en culture cellulaire. Les substitutions observées sur les isolats cliniques (T184A, C, F, G, I, L, M ou S ; S202C, G ou I ; et/ou M250I, L ou V) a entrainé également une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Les mutations de résistance isolées à l'entecavir au niveau des codons T184, S202, et M250 ont eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entecavir, et n'ont pas été observées en l'absence de mutation de résistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillons séquencés. La résistance est due à une diminution de la liaison à la transcriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistant montre une diminution de la capacité réplicative en culture cellulaire.

Expérience clinique : la démonstration d'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés chez 1 633 adultes atteints d'une hépatite chronique B compensée avec réplication virale. La tolérance et l'efficacité d'entecavir ont également été évaluées lors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'un essai clinique mené chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution ≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à l'inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients ayant une maladie hépatique compensée). Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés à l'initiation de l'étude (> 10) ont été associés à une amélioration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités par un analogue nucléosidique. A l'inclusion, un taux d'ALAT > 2 fois LSN et un ADN du VHB < 9,0 log₁₀ copies/ml ont été associés à une meilleure réponse virologique (à la semaine 48, taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml), chez les patients AgHBe positifs n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté des réponses histologiques et virologiques au traitement.

Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée :

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entecavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans le tableau suivant :

*p value versus lamivudine < 0,05

^a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (Score Necroinflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

^b critère primaire

^c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'une maladie hépatique compensée : Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026), (85% présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entecavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant :

*p value versus lamivudine < 0,05

^a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (Score Necroinflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

^b critère primaire.

^c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Résultats après 48 semaines de traitement :

Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines. Les patients présentant des critères de réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique ont reçu un traitement alternatif.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique : Patients AgHBe positifs (étude 022) : un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion HBe et de 2% pour la séroconversion HBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR 79% pour la normalisation des ALAT, 26% pour la séroconversion HBe et 2% pour la séroconversion HBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Lors des dernières analyses biologiques, parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entecavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu'une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entecavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027) : un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), les dernières analyses biologiques ont montré que 96% des 26 patients traités par l'entecavir et 64% des 28 patients traités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. Lors des dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27% des patients traités par l'entecavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine.

Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entecavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entecavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. A la 48^ème semaine de suivi après traitement, la réponse n'a pas été maintenue chez un nombre important de patients AgHBe négatifs.

Résultats de biopsie hépatique : 57 patients naïfs de nucléosides issus des études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans une étude de suivi à long-terme ont été évalués sur les marqueurs histologiques hépatiques à long-terme. La posologie de l'entecavir était de 0,5 mg par jour dans les études pivots (exposition moyenne de 85 semaines) et de 1 mg par jour dans l'étude de suivi à long-terme (exposition moyenne de 177 semaines), et 51 patients dans l'étude de suivi à long terme avaient aussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96%) ont présenté une amélioration histologique telle que préalablement définie (voir ci-dessus), et 50/57 (88%) ont présenté une diminution ≥ 1-point du score de fibrose d'Ishak. Chez les patients qui avaient un score de fibrose d'Ishak ≥ 2 à l'inclusion dans les études pivots, 25/43 (58%) avaient une diminution du score ≥ 2 points. Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à un stade avancé à l'inclusion (Score de fibrose d'Ishak de 4, 5 ou de 6) avaient une diminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à partir de l'inclusion était de 1,5 points). Au moment de la biopsie à long-terme, tous les patients avaient un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86%) avaient un taux d'ALAT ≤ 1 fois LSN. Tous les 57 patients demeuraient positifs pour l'AgHBs.

Patients résistants à la lamivudine :

Patients AgHBe positifs (étude 026) : un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85% pour la normalisation des ALAT et 17% pour la séroconversion HBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) à la fin du traitement.

Age/sexe :

Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entecavir corrélée avec le sexe (≈ 25% de femmes dans les études cliniques) ou l'âge (≈ 5% de patients âgés de > 65 ans).

Populations particulières :

Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée : Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique, définie par un score de CPT de 7 ou plus ont reçu de l'entecavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou pré-traités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entecavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude, les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients étaient de classe C. Le score moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l'initiation de l'étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR était de 7.83 log₁₀ copies et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/l; 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine [LVDr] à l'initiation de l'étude. L'entecavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité : évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude. Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.

Baraclude 1mg cpr 30 : Propriétés pharmacocinétiques

Greffe de foie : l'exposition à l'entecavir chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9), était deux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de la sensibilité à l'entecavir chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Sexe : l'ASC était plus élevée de 14% chez les sujets de sexe féminin par rapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition entre les sujets masculins et féminins.

Sujet Agé : l'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entecavir a été évalué en comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 74 ans) avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 25 ans). L'ASC était plus élevée de 29% chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, principalement en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5% chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur des patients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir.

Origine ethnique : une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origine ethnique comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir. Cependant, ces conclusions ne concernent que les groupes caucasiens et asiatiques, les autres catégories ayant été trop peu représentées.